上海
近日，青島大學附屬醫院研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Targeting RRBP1 reverses immune evasion and enhances immunotherapy efficacy via the CXCL10-CXCR3 axis in bladder cancer”，本研究中發現RRBP1 過表達在體外和體內均促進了膀胱癌的增殖和轉移。RNA 測序和單細胞 RNA 測序顯示，抑制 RRBP1 可激活免疫相關通路，并通過改變 CD8+T 細胞亞群的浸潤重塑腫瘤免疫微環境，從而增強抗腫瘤免疫。從機制上講，抑制 RRBP1 可增強癌細胞分泌 CXCL10，其與 CD8+T 細胞上的 CXCR3 結合，促進干擾素-γ 和顆粒酶 B 的表達。此外，遺傳和藥理學抑制 RRBP1 可使腫瘤對抗 PD-L1 治療更敏感。研究結果表明，RRBP1 是一種與炎癥免疫相關的基因，它通過調節腫瘤微環境中的 CXCL10-CXCR3 軸來抑制腫瘤進展并提高免疫治療的效果。
膀胱癌治療現狀與免疫療法挑戰及新分子探索需求
01
膀胱癌（BC）是一種常見的惡性腫瘤，也是泌尿系統中高度轉移性的腫瘤，在 2024 年全球發病率排名第七，死亡率排名第八。膀胱癌主要分為兩種臨床病理亞型：非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）和肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）。手術干預是 NMIBC 的主要治療方法，對部分 MIBC 也適用；然而，對于轉移性膀胱癌，手術與傳統放療或化療的結合未能取得令人滿意的療效。近期研究表明，免疫療法，尤其是程序性細胞死亡蛋白 1（PD-1）/程序性死亡配體 1（PD-L1）抑制劑，在多種癌癥中增強抗腫瘤免疫方面是一種很有前景的策略。盡管免疫療法改善了部分膀胱癌患者的生存率，但仍有約 70% 的患者從中獲益有限。因此，尋找能抑制腫瘤進展并增強抗腫瘤免疫反應的新分子仍十分必要。
RRBP1 在體外和體內均促進膀胱癌的增殖和轉移
02
為了評估 RRBP1 抑制對腫瘤進展的影響，研究人員采用 shRNA 技術進行基因抑制或使用雷得唑來進行藥理抑制。通過 RT-qPCR 和蛋白質印跡法驗證了 RRBP1 敲低的效果。細胞功能檢測表明，無論是基因抑制還是藥理抑制 RRBP1，均顯著抑制 T24 和 MB49 細胞的增殖、遷移和侵襲，這在 CCK-8、集落形成和遷移實驗中均有體現。
在體內實驗中，研究人員將免疫功能正常的鼠皮下注射 shRRBP1 或 shNC MB49 細胞，將免疫缺陷鼠皮下注射 shRRBP1 或 shNC T24 細胞。此外，免疫功能正常和免疫缺陷的鼠接受或不接受雷得唑來?治療。結果表明，RRBP1 的基因或藥物抑制可減緩腫瘤生長。另外，將 shRRBP1-LUC 或 shNC-LUC 細胞經尾靜脈注入免疫功能正常或免疫缺陷的鼠體內，以構建肺轉移模型。研究人員發現，RRBP1 的基因或藥物抑制可減少肺部轉移病灶的數量。這些結果表明，RRBP1 敲低可抑制膀胱癌的進展。
腫瘤內在的 RRBP1 抑制可觸發抗腫瘤免疫反應
03
為了確定抑制 RRBP1 是否能增強抗腫瘤免疫，研究人員對 shNC 和 shRRBP1 腫瘤組織進行了轉錄組分析，以確定差異調節的生物學過程和通路。共鑒定出 535 個差異表達基因（DEGs），包括 318 個上調基因和 217 個下調基因。基因集富集分析（GSEA）顯示，低 RRBP1 表達組在免疫反應通路中顯著富集。免疫組化染色、多重免疫組化（mIHC）和流式細胞術檢測表明，RRBP1 抑制顯著增加了腫瘤微環境（TME）中 CD8+ T 細胞的浸潤。這些結果表明，RRBP1 抑制增強了膀胱癌 ?（BC）的抗腫瘤免疫。
腫瘤內在的 RRBP1 抑制可觸發抗腫瘤免疫反應
結論
04
總之，本研究闡明了 RRBP1 介導的膀胱癌?進展和免疫逃逸的復雜機制，并表明靶向 RRBP1 是一種有前景的治療策略，可增強抗腫瘤免疫并改善膀胱癌?患者的臨床結局。
參考資料：
https://jitc.bmj.com/content/14/2/e013809-1
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