上海
近日，英國卡迪夫大學醫學院研究學者在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了題為“Optimizing anti-PI3Kδ and anti-LAG-3 immunotherapy dosing regimens in a mouse model of triple-negative breast cancer improves outcome by removing treatment-related adverse events”的研究論文，本研究中發現針對 LAG-3 配體 FGL1 的全身性靶向治療并未帶來額外的抗癌益處，反而顯著加重了免疫相關不良事件（irAE）。將抗 LAG-3 抗體局部遞送至腫瘤微環境可促進腫瘤控制，同時與全身性 LAG-3 阻斷相比，減少了出現嚴重的irAE。然而，間歇性使用 PI3Kδ 抑制劑與抗 LAG-3 治療相結合，可防止初始 irAE 的發生，并在無全身不良反應的情況下實現極佳的腫瘤控制。本研究數據表明，優化免疫療法的給藥方式能夠提高耐受性，從而最終提高治療的成功率。
免疫檢查點抑制劑：癌癥治療新選擇，irAEs 成關鍵挑戰
01
自 2011 年首個免疫檢查點抑制劑（ICI）獲批以來，這些新型免疫療法為癌癥治療提供了更多選擇，部分患者實現了“奇跡般”的治愈，而這些癌癥此前往往是致命的。免疫檢查點抑制劑通常是針對 T 細胞上的免疫檢查點受體（如程序性細胞死亡蛋白 1（PD-1）（帕博利珠單抗、納武利尤單抗）或細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4（伊匹木單抗））的抗體；目前，它們在 40%的特定實體瘤中得到廣泛應用，接受治療的患者總體成功率為 10%。盡管免疫檢查點抑制劑能夠激活強大的抗腫瘤 T 細胞反應，但治療失敗的原因要么是產生耐藥性，要么是治療的副作用變得難以忍受，導致治療中斷。實際上，免疫檢查點抑制劑治療可能會引發一系列免疫相關不良事件（irAEs），從輕微/短暫到嚴重/危及生命不等。克服免疫相關不良事件是免疫檢查點抑制劑治療的關鍵挑戰之一。
探索 LAG-3 配體 FGL1 作為免疫治療的替代靶點
02
為了規避聯合治療引發的免疫相關不良事件（irAE），研究人員探索了 LAG-3 配體作為替代靶點來阻斷 LAG-3 信號傳導。
在腫瘤接種后的不同時間點，研究人員對未經治療和接受 PI-3065 治療的小鼠腫瘤中 MHCII、Gal-3 和 FGL1 的表達水平進行了檢測。Gal-3 在腫瘤微環境（TME）中的表達水平最高，分布于腫瘤內部深處和周邊。FGL1 陽性細胞往往靠近腫瘤邊緣，而 MHCII 在整個腫瘤微環境中的表達水平較低。配體表達水平的定量分析表明，PI-3065 治療促進了這三種配體的表達，這種現象在腫瘤接種后第 28 天尤為明顯。為了確定腫瘤內的配體是否可能啟動 LAG-3 信號傳導，研究人員確定了表達 LAG-3 的 CD8+ 和 FoxP3+ 細胞與各配體之間的距離。在接觸 LAG-3+ CD8+ 和 LAG-3+ FoxP3+ 細胞的 FGL1+ 細胞方面，PI-3065 治療組的小鼠顯著多于溶媒治療組的小鼠，這表明 FGL1 的阻斷能夠阻止 PI-3065 治療組小鼠的 LAG-3 信號傳導。為了預測配體阻斷是否會引發皮膚炎癥，研究人員還檢測了皮膚樣本中 MHCII、Gal-3 和 FGL1 的表達情況。MHCII 和 Gal-3 在皮膚中廣泛表達，而 FGL1 的表達水平較低。最后，研究人員評估了人類三陰性乳腺癌樣本，發現 MHCII、Gal-3 和 FGL1 在腫瘤微環境中均有表達。總體而言，腫瘤內 FGL1 表達細胞與 CD8+ 和 FoxP3+ LAG-3+ 免疫細胞的高表達和近距離接觸，以及皮膚中 FGL1 的低表達，表明在所測試的三種配體中，FGL1 是體內阻斷的最有前景的候選者。
小鼠和人類腫瘤中 LAG-3 配體的表達
結論
03
綜合來看，本研究證明，間歇性抑制 PI3Kδ 與 LAG-3 阻斷相結合能夠促進原發腫瘤的排斥反應，并實現對疾病的長期控制，同時還能減輕免疫相關不良事件（irAE）的發生。本研究中最重要的發現是，通過簡單地改變治療劑量和/或給藥途徑，腫瘤免疫和免疫相關不良事件的發作可以被解耦。在進一步的轉化研究和臨床研究中采用這一原則，可能會為癌癥患者帶來顯著益處。
參考資料：
https://jitc.bmj.com/content/14/2/e012157-8
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