港大張清鵬 Nature 子刊最新研究：AI 結(jié)合血液多組學(xué)，提前 15 年預(yù)測心血管疾病風(fēng)險

這項基于 UK Biobank 的研究顯示，人工智能結(jié)合血液多組學(xué)信息，可系統(tǒng)評估未來 15 年多種心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。

作者丨鄭佳美

編輯丨岑峰

在心血管疾病預(yù)防中，一個長期存在的難題是：許多疾病在發(fā)病前已在體內(nèi)潛伏多年，但要在早期準確判斷一個人未來是否會同時面臨多種心血管疾病風(fēng)險，并不容易。

以往的風(fēng)險評估主要依賴年齡、血壓、血脂等常規(guī)臨床指標，或多基因遺傳風(fēng)險評分。然而心血管疾病往往是一個長期演變、可能同時出現(xiàn)多種結(jié)局的過程，單一指標或針對單一疾病的預(yù)測方式，很難全面反映真實風(fēng)險。

隨著大規(guī)模人群隊列和高通量分子檢測技術(shù)的發(fā)展，研究者發(fā)現(xiàn)血液中的蛋白質(zhì)和代謝物能夠更直接地反映身體當(dāng)前的生理狀態(tài)以及疾病進程。這些分子信號不僅受到遺傳因素影響，也會隨環(huán)境和生活方式變化，為長期風(fēng)險評估提供了新的信息來源。

在此背景下，由香港大學(xué)數(shù)據(jù)科學(xué)研究院及藥理與藥劑學(xué)系副教授張清鵬領(lǐng)銜的研究團隊，基于 UK Biobank 大規(guī)模前瞻性人群數(shù)據(jù)，開展了一項多組學(xué)信息與人工智能相結(jié)合的研究。

研究團隊不再局限于“一病一模型”的思路，而是將蛋白組和代謝組信息納入統(tǒng)一框架，同時評估多種心血管疾病的長期風(fēng)險。相關(guān)成果以《AI-based multiomics profiling reveals complementary omics contributions to personalized prediction of cardiovascular disease 》為題發(fā)表于 Nature Communications，為心血管風(fēng)險研究提供了一種更整體、也更貼近真實人群的研究路徑。

論文地址：https://www.nature.com/articles/s41467-026-68956-6

01
用血液多組學(xué)信息，系統(tǒng)評估多種心血管疾病風(fēng)險

這項研究的核心發(fā)現(xiàn)是：在傳統(tǒng)臨床指標的基礎(chǔ)上，引入血液多組學(xué)信息，可以顯著提升對心血管疾病長期風(fēng)險的預(yù)測能力，而且這種提升在多種心血管疾病中都表現(xiàn)得穩(wěn)定一致。

研究基于 UK Biobank 的長期隨訪數(shù)據(jù)，采用分階段的方式構(gòu)建和驗證模型。研究團隊提出了CardiOmicScore 框架，分別利用血液中的2,920 種蛋白質(zhì)和168 種代謝物，訓(xùn)練了兩類人工智能模型，并由此生成了兩種疾病特異性風(fēng)險評分：基于蛋白組的ProScore和基于代謝組的MetScore。

與傳統(tǒng)只針對單一疾病構(gòu)建的風(fēng)險評分不同，這兩種評分是在同一模型中同時納入多種心血管疾病進行訓(xùn)練，系統(tǒng)性地捕捉了多種心血管疾病之間的共性生物學(xué)特征及其各自的分子差異，最終會為每一種疾病分別生成對應(yīng)的風(fēng)險評分。在隨后納入約 2.4 萬名基線時未患心血管疾病的驗證人群中，研究者系統(tǒng)評估了這些風(fēng)險評分的預(yù)測效果。

（圖1. 研究設(shè)計與分析流程。a. 研究人群；b. 模型開發(fā)流程；c. 模型性能評估。）

結(jié)果顯示，即使不依賴任何傳統(tǒng)臨床指標，ProScore和MetScore本身就已經(jīng)具備較強的風(fēng)險識別能力，能夠在疾病發(fā)生前十年以上發(fā)出預(yù)警信號。其中，基于蛋白組的ProScore預(yù)測效果最為穩(wěn)定，其區(qū)分高風(fēng)險與低風(fēng)險人群的能力（C-index在0.69-0.82之間）明顯優(yōu)于多基因風(fēng)險評分（C-index在0.52-0.60之間），在部分心血管結(jié)局中接近常用的臨床風(fēng)險模型。基于代謝組的MetScore表現(xiàn)（C-index在0.64-0.74之間）略弱于ProScore，但整體仍優(yōu)于多基因風(fēng)險評分。

在真實人群中，這些多組學(xué)評分也能清晰區(qū)分不同風(fēng)險水平，識別出更容易發(fā)生心血管事件的個體。無論是蛋白組還是代謝組評分，高風(fēng)險人群在隨訪期間發(fā)生心血管疾病的概率始終顯著高于低風(fēng)險人群，而且這種差異在六種心血管疾病中均一致存在。

（圖2. MetScore 與 ProScore 對心血管疾病風(fēng)險的區(qū)分能力。a. 按MetScore分層的生存概率；b. 按ProScore分層的生存概率；c. MetScore和ProScore與心血管疾病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)強度。）

進一步分析發(fā)現(xiàn)，多組學(xué)信息在現(xiàn)有臨床評估基礎(chǔ)上能提供額外價值。無論模型中已包含多少臨床信息，只要加入蛋白組或代謝組評分，預(yù)測效果都會明顯提升，其中蛋白組評分帶來的改善最為突出，代謝組次之，而多基因風(fēng)險評分的提升相對有限。這表明，多組學(xué)信號反映的是傳統(tǒng)臨床檢查難以直接捕捉的分子層面風(fēng)險。

（圖3. 多組學(xué)信息對心血管疾病的預(yù)測性能。a. 模型的判別能力；b. 加入多組學(xué)信息后基線臨床模型預(yù)測性能的變化。）

從實際應(yīng)用角度看，加入多組學(xué)信息后的模型預(yù)測結(jié)果穩(wěn)定可靠，預(yù)測風(fēng)險與真實事件發(fā)生率高度一致，不會系統(tǒng)性高估或低估風(fēng)險。在多種模擬的臨床決策場景中，這類模型顯示出更高的潛在收益，有望在減少不必要干預(yù)的同時，更早、更準確地識別真正的高風(fēng)險人群。

（圖4. 心血管疾病預(yù)測模型的校準能力和凈收益曲線。a. 校準曲線；b. 凈收益曲線。）

為了理解模型“為什么這樣預(yù)測”，研究者通過SHAP 方法進一步分析了模型最依賴的分子特征。結(jié)果顯示，一些臨床上早已熟知的指標仍然是核心預(yù)測因子，例如與心臟負荷相關(guān)的NT-proBNP 和 NPPB 蛋白，以及反映腎功能和營養(yǎng)狀態(tài)的肌酐和白蛋白。

在此基礎(chǔ)上，模型還識別出了一批具有潛在價值的新型生物標志物。在蛋白組中，GDF15、MMP12、FASLG 和NEFL顯示出較強的預(yù)測能力；在代謝組中，谷氨酰胺、脂肪酸、糖蛋白乙酰基（GlycA）以及多種脂質(zhì)相關(guān)分子同樣具有重要作用。

這些分子在不同心血管疾病中的表現(xiàn)并不完全相同，為深入理解心血管疾病的復(fù)雜分子機制，以及探索新的干預(yù)靶點提供了線索。這些分子的作用模式，與心肌應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和代謝紊亂等已知病理過程高度一致，說明模型確實抓住了心血管疾病的關(guān)鍵生物學(xué)信號。

（圖5. 心血管疾病風(fēng)險預(yù)測中具有代表性的關(guān)鍵代謝物和蛋白質(zhì)。a. 關(guān)鍵代謝物；b. 關(guān)鍵蛋白質(zhì)。）

（圖6. 代謝物和蛋白質(zhì)在心血管疾病風(fēng)險預(yù)測中的相對貢獻。a. 代謝物的預(yù)測貢獻；b. 蛋白質(zhì)的預(yù)測貢獻。）

02
基于大規(guī)模人群數(shù)據(jù)的研究設(shè)計與模型驗證

這項研究依托 UK Biobank 大規(guī)模前瞻性隊列開展。研究采用了“先開發(fā)、再驗證”的嚴謹設(shè)計：首先利用只包含單一組學(xué)信息的大規(guī)模人群數(shù)據(jù)訓(xùn)練模型，其中包括約 22 萬名具有代謝組數(shù)據(jù)的參與者和約 1.9 萬名具有蛋白組數(shù)據(jù)的參與者；隨后，再在一組同時具備遺傳、代謝和蛋白信息、且基線時沒有心血管疾病的 2.4 萬名個體中進行獨立驗證。這些人群的中位隨訪時間約為15 年，使研究能夠充分觀察心血管疾病的長期發(fā)生過程。

研究重點關(guān)注了六種常見且臨床負擔(dān)較重的心血管疾病。所有疾病結(jié)局均通過醫(yī)院住院記錄和死亡登記信息進行確認，確保了結(jié)果判定的可靠性和一致性。隨訪時間從基線評估開始，一直持續(xù)到疾病發(fā)生、死亡、失訪或隨訪結(jié)束。

在數(shù)據(jù)層面，研究整合了三類關(guān)鍵信息。遺傳風(fēng)險通過既往全基因組關(guān)聯(lián)研究中已驗證的遺傳變異構(gòu)建，用來反映個體的先天易感性；代謝組數(shù)據(jù)來自血液樣本，涵蓋脂質(zhì)、脂蛋白、氨基酸以及炎癥相關(guān)代謝物，能夠反映機體當(dāng)前的代謝狀態(tài)；蛋白組數(shù)據(jù)則一次性檢測了近 3,000 種循環(huán)蛋白，覆蓋炎癥、免疫、代謝調(diào)控和心血管結(jié)構(gòu)重塑等多種關(guān)鍵生物過程。

在此基礎(chǔ)上，研究團隊開發(fā)了一套名為CardiOmicScore的人工智能模型框架，分別針對蛋白組（ProNet）和代謝組（MetNet）信息構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型。該框架的一個重要特點是，它既能學(xué)習(xí)多種心血管疾病之間的共通生物學(xué)特征，也能同時捕捉每一種疾病特有的分子信號。模型最終輸出的是連續(xù)的風(fēng)險評分，而不是簡單的“有病或沒病”，因此更適合用于長期風(fēng)險評估。

在驗證階段，研究采用了嚴格的獨立測試策略，確保模型在新的人群中依然有效。模型性能不僅通過常用的預(yù)測準確度指標進行評估，還結(jié)合了校準分析和決策曲線分析，系統(tǒng)檢驗其在真實臨床使用場景中的可靠性和潛在價值。

此外，研究還對模型進行了深入解釋，分析哪些具體的蛋白和代謝物在風(fēng)險預(yù)測中起到了關(guān)鍵作用。這一步使得模型的預(yù)測結(jié)果能夠與已知和潛在的生物學(xué)機制相對應(yīng)，而不是停留在“黑箱預(yù)測”的層面。

03
一個可持續(xù)擴展的心血管風(fēng)險評估模型框架

從研究意義上看，這項工作為心血管疾病風(fēng)險預(yù)測提供了一種新的整體框架。研究清楚表明，僅依賴傳統(tǒng)臨床指標或遺傳信息，很難全面反映一個人未來的長期心血管風(fēng)險；而血液中的蛋白質(zhì)和代謝物，能夠更直接地反映身體當(dāng)前的生理狀態(tài)和疾病進展過程。將這些信息系統(tǒng)性地整合起來，可以更準確地預(yù)測未來心血管事件的發(fā)生。

在臨床應(yīng)用層面，研究提出了一種更高效的風(fēng)險評估方式：通過一次血液檢測，同時評估多種心血管疾病的長期風(fēng)險。這種方法打破了傳統(tǒng)“一病一模型”的做法，更貼近真實臨床中多種心血管風(fēng)險往往同時存在的情況，也為未來開展更精準、更高效的風(fēng)險篩查提供了可能。

在精準醫(yī)學(xué)的背景下，研究進一步凸顯了蛋白組和代謝組信息的獨特優(yōu)勢。與相對固定的遺傳風(fēng)險不同，這些分子能夠反映環(huán)境、生活方式和健康狀態(tài)的綜合影響，因此更適合用于動態(tài)風(fēng)險評估和早期干預(yù)，為心血管疾病的一級預(yù)防提供了新的科學(xué)依據(jù)。

此外，通過對模型的解釋性分析，研究不僅驗證了傳統(tǒng)的NT-proBNP等既往已知的心血管相關(guān)生物標志物，還通過AI揭示了一批潛在的新分子線索。這些結(jié)果有助于加深對心血管疾病分子機制的理解，并為未來生物標志物開發(fā)、藥物靶點發(fā)現(xiàn)以及治療策略優(yōu)化提供方向。

從更長遠的角度來看，這項研究展示了一種具有良好擴展性的醫(yī)學(xué)人工智能研究范式。隨著未來進一步整合影像、心電圖等多模態(tài)數(shù)據(jù)，這類模型有潛力發(fā)展為更全面的心血管風(fēng)險評估工具，為臨床決策提供更加個體化和前瞻性的支持。

04
主要作者

論文的作者包括：香港大學(xué)羅顏、崔夢瑤、張清鵬，天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院劉彤、張楠，南京大學(xué)羊劍楠，香港中文大學(xué)蔡錦輝教授和利物浦大學(xué) Gregory Y. H. Lip，張清鵬與劉彤為共同通訊作者。

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