【文獻閱讀】Nature Nanotechnology|把病毒“粘”在黏液里：一種全新的呼吸道免疫防線

呼吸道病毒（如流感病毒、SARS-CoV-2）的防控長期面臨一個關鍵瓶頸：現有疫苗與抗病毒藥物主要依賴系統性免疫應答或全身給藥，無法在病毒入侵的初始位點——呼吸道黏膜層——提供即時物理阻斷。呼吸道表面的黏液層本是抵御病原體的第一道天然屏障，但病毒通過進化已具備穿透黏液、感染上皮細胞的能力。因此，如何在病毒進入細胞前將其"固定"于黏膜表面，成為呼吸道感染防控的重要技術挑戰。

近日，美國斯坦福大學醫學院Liming Zhao、Yueh-hsiu Chien聯合美國國立衛生研究院國家過敏和傳染病研究所校內研究部病毒學實驗室Andrea Marzi和德克薩斯大學Wen Jiang聯合報道了一種全新的黏膜免疫增強策略：黏液錨定雙特異性納米抗體。通過分子設計，使單個納米抗體同時具備“識別病毒”和“結合黏液”的雙重功能，可將病毒固定在呼吸道黏液中同時，發揮中和作用。這為呼吸道病毒的即時防護與傳播阻斷提供了一種全新的技術路徑。相關成果以“Engineered mucus-tethering bispecific nanobodies enhance mucosal immunity against respiratory pathogens”為題發表在國際知名期刊Nature Nanotechnology雜志上。

本研究首先在體外模型中驗證了黏蛋白的抗病毒作用。實驗顯示，外源黏液覆蓋可顯著降低流感病毒感染效率，而使用特異性蛋白酶（StcE）降解黏蛋白后，保護效應消失，證實黏蛋白是黏膜屏障發揮抗病毒功能的關鍵組分。進一步的對比實驗表明，在存在黏蛋白的條件下，黏液錨定納米抗體（Nb.I9-H17）對H1N1病毒的抑制效果顯著優于無黏液結合能力的對照納米抗體；而在無黏液環境中，兩者效果相近。這一結果直接證明該策略的優勢來源于對天然黏膜屏障的協同利用，而非單純的病毒中和能力增強。

圖1：呼吸道黏液的抗病毒作用及其對黏蛋白的依賴性

在小鼠流感模型中，該策略展現出顯著的局部滯留優勢。由于黏液錨定作用，納米抗體在呼吸道的停留時間大幅延長，實現了持續的病毒捕獲與中和（圖2）。在倉鼠SARS-CoV-2傳播模型中，該技術不僅降低了受試動物的病毒載量，更有效減少了病毒在個體間的傳播效率，顯示出其在疫情控制中的潛在應用價值（圖3）。

小鼠體內成像結果清晰顯示：黏液錨定納米抗體在鼻腔和肺部的滯留時間顯著延長，24–72小時內仍保持較高信號強度，而對照納米抗體則迅速被清除。這種長期滯留并非源于被上皮細胞吸收，而是穩定停留在黏膜表面，形成一層“功能化防護層”。

圖2：黏液錨定納米抗體在呼吸道內的長期滯留特性

如圖3所示，在短時間接觸條件下，預先接受黏液錨定納米抗體處理的健康倉鼠，其呼吸道中病毒 RNA 水平和感染性病毒滴度顯著降低，表明病毒傳播效率被有效削弱。這一結果提示，該策略不僅能保護個體免受感染，還可能在群體層面降低傳播風險。

圖3：黏液錨定納米抗體在倉鼠模型中可顯著降低 SARS-CoV-2的傳播

綜上，該研究亮點 在于雙特異性抗體技術在黏膜免疫領域的創新應用，以“黏蛋白為錨點"的設計思路，為黏膜免疫增強策略的開發提供了重要的理論依據和創新探索。傳統全身給藥的抗 體藥物在呼吸道黏膜的滲透與滯留能力有限，而該技術通過"物理錨定"策略，將抗體作用范圍精準限制于感染高發部位，提高了局部藥物濃度并減少了系統性暴露。此外，該技術平臺具有良好的可擴展性。通過更換病毒識別模塊，可快速開發針對其他呼吸道病原體（如RSV、副流感病毒）的變體，為應對新發呼吸道傳染病提供了一種模塊化的技術儲備。