Nature+1，曾木圣、孫聰團隊發(fā)現(xiàn)對抗多種致癌皰疹病毒的“廣譜武器”

2026年2月2日，中國科學(xué)院院士、中山大學(xué)腫瘤防治中心副主任、副院長曾木圣，孫聰團隊聯(lián)合南方科技大學(xué)劉錚團隊，以加速預(yù)覽形式（Accelerated Article Preview）在國際頂級學(xué)術(shù)期刊Nature發(fā)表題為“一種針對伽馬皰疹病毒gB的廣譜保護抗體”的研究論文，該研究不僅首次獲得了具有γ皰疹病毒感染廣譜干預(yù)潛力的中和性單克隆抗體，還揭示了γ皰疹病毒gB上跨屬保守、功能關(guān)鍵的中和表位，為基于gB的廣譜抗體與疫苗理性設(shè)計提供了重要依據(jù)。這也是團隊自去年在Nature刊發(fā)EB病毒通用受體R9AP的重大發(fā)現(xiàn)后，在同一頂刊再獲突破。

難題：致癌病毒缺乏廣譜療法

γ皰疹病毒（Gammaherpesviruses）是皰疹病毒三大亞科中的γ亞科、廣泛感染包括人類在內(nèi)的多種哺乳動物并造成疾病。該亞科中包括兩種重要的人類致瘤病毒即EB病毒（EBV）和卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒（KSHV），這兩種病毒與多種惡性腫瘤和自身免疫性疾病密切相關(guān)，尤其是兩種病毒同時感染將造成更嚴重的腫瘤如原發(fā)性滲出性淋巴瘤（PEL）。而其他哺乳動物的γ皰疹病毒如羊、牛等皰疹病毒感染則造成這些動物的惡性高熱和不育等疾病。然而，迄今針對這類皰疹病毒仍缺乏有效的疫苗和中和抗體，尤其是在不同屬、不同宿主來源病毒之間實現(xiàn)廣譜的保護，一直是領(lǐng)域的核心難題。

作為囊膜病毒，γ皰疹病毒感染宿主細胞依賴于高度保守的膜融合過程，其中糖蛋白B（gB）是所有皰疹病毒必需的融合蛋白，被認為是潛在的廣譜干預(yù)靶點。然而，盡管已明確gB在感染中的核心作用，但現(xiàn)有研究仍主要局限于人γ皰疹病毒，對動物γ皰疹病毒gB的結(jié)構(gòu)與功能認識不足，且高度缺乏抗體結(jié)合的證據(jù)，是否存在跨屬、跨物種的保守中和位點始終缺乏直接證據(jù)，也制約了基于gB的廣譜疫苗與抗體開發(fā)。

突破：找到首個“廣譜”中和抗體

針對這一關(guān)鍵科學(xué)問題，研究團隊基于前期研究開發(fā)的EBV嵌合納米顆粒疫苗（Adv Mater, 2025），通過免疫小鼠并進行抗原特異性單B細胞分選測序，篩選鑒定了一株靶向gB的單克隆抗體Fab5，首次發(fā)現(xiàn)其具有對γ皰疹病毒跨屬gB結(jié)合及廣譜中和的能力。研究團隊首先選取了涵蓋人源與動物源γ皰疹病毒的多種gB，系統(tǒng)檢測了Fab5的跨屬識別能力。蛋白和細胞原位結(jié)合實驗顯示，F(xiàn)ab5能夠高效結(jié)合EBV、rhLCV和MHV68等多種γ皰疹病毒gB，而既往報道的gB中和抗體如3A3和3A5則表現(xiàn)出高度屬特異性，因此Fab5也是迄今為止第一個發(fā)現(xiàn)具有γ皰疹病毒跨屬結(jié)合能力的抗體。

功能上，基于不同γ皰疹病毒gB介導(dǎo)的細胞融合實驗進一步表明，F(xiàn)ab5可廣泛抑制多種γ皰疹病毒gB介導(dǎo)的膜融合過程，提示其靶向位點在功能層面具有較高保守性。在活病毒中和實驗中，F(xiàn)ab5不僅能有效阻斷EBV、KSHV、rhLCV及MHV68對多種細胞的感染，且優(yōu)于已報道的EBV gB抗體的中和性能。

Fab5廣泛抑制γ皰疹病毒膜融合和病毒感染

基于上述體外結(jié)果，研究團隊進一步在多種動物模型中系統(tǒng)評估了Fab5對不同γ皰疹病毒體內(nèi)感染的保護效力。在EBV與KSHV共感染的人源化小鼠模型中，被動免疫Fab5可顯著改善小鼠生存率，并有效降低脾臟等組織中的EBV與KSHV病毒載量；組織病理與原位雜交結(jié)果顯示，F(xiàn)ab5能抑制兩種病毒相關(guān)的淋巴細胞異常增殖和病理改變，而僅靶向EBV的對照抗體無法改善KSHV相關(guān)病變。在動物源γ皰疹病毒模型中，研究利用MHV68在免疫健全小鼠中建立感染與潛伏模型，結(jié)果顯示Fab5預(yù)防性給藥可顯著降低MHV68感染相關(guān)脾大并降低組織病毒拷貝數(shù)、減少被潛伏感染的細胞數(shù)量；而在保護性給藥條件下，F(xiàn)ab5亦表現(xiàn)出一定程度的病毒抑制作用。此外，在易感rhLCV 的食蟹猴模型中，被動免疫Fab5可接近完全阻斷病毒血癥與唾液排毒，且未觀察到明顯不良反應(yīng)或血清學(xué)轉(zhuǎn)陽。這些實驗證明了在動物模型上Fab5也同樣具有廣譜的γ皰疹病毒保護效力。

Fab5識別γ皰疹病毒gB保守中和表位

機制：鎖定病毒“命門”，揭示廣譜原理

為闡明Fab5實現(xiàn)廣譜中和的分子基礎(chǔ)，研究進一步解析了Fab5與多種γ皰疹病毒gB的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)結(jié)果顯示，F(xiàn)ab5結(jié)合于gB的結(jié)構(gòu)域I（DI），該區(qū)域在不同γ皰疹病毒中整體構(gòu)象高度保守；在EBV、rhLCV與MHV68 gB–Fab5復(fù)合物中，F(xiàn)ab5以對稱方式結(jié)合于gB三聚體上，通過一組高度保守的氫鍵與側(cè)鏈相互作用實現(xiàn)穩(wěn)定結(jié)合。對比分析發(fā)現(xiàn)，KSHV gB在DI區(qū)域保留部分關(guān)鍵殘基，但可參與相互作用的保守位點數(shù)量減少，這與Fab5對KSHV結(jié)合與中和能力相對較弱的實驗結(jié)果一致。進一步的序列與結(jié)構(gòu)映射表明，Fab5所識別的DI表位在γ皰疹病毒屬間呈現(xiàn)功能保守、序列部分可變的特征，該結(jié)構(gòu)域在gB的前融合與后融合構(gòu)象中均保持較高的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和表面可及性，構(gòu)成了其保守的中和識別表位。

此前，曾木圣院士、孫聰研究團隊在2025年的兩項重要的EB病毒R9AP (Nature, 2025)、DSC2 (Nat Microbiol, 2025)受體研究中均發(fā)現(xiàn)gHgL識別受體結(jié)合并向gB傳遞膜融合信號，因此在本研究中提出，Fab5可能通過阻斷gB在膜融合過程中的關(guān)鍵構(gòu)象轉(zhuǎn)變，或干擾gHgL-gB信號傳遞途徑，從而實現(xiàn)γ皰疹病毒廣譜中和。

這項研究通過篩選獲得廣譜的中和抗體Fab5，在多種宿主與病毒模型中對γ皰疹病毒提供廣譜保護，為廣譜抗皰疹病毒尤其是抗致瘤皰疹病毒策略提供了重要的藥物原型；并通過高分辨率結(jié)構(gòu)解析，解析其所識別的保守關(guān)鍵中和表位，為后續(xù)開展免疫原優(yōu)化、誘導(dǎo)Fab5類抗體反應(yīng)，以及推動廣譜皰疹病毒疫苗與抗體藥物的理性設(shè)計提供了理論依據(jù)。

中山大學(xué)腫瘤防治中心曾木圣院士、孫聰副研究員和南方科技大學(xué)劉錚教授為本文的共同通訊作者，中山大學(xué)腫瘤防治中心孫聰副研究員、謝楚博士后和南方科技大學(xué)成柄臻碩士研究生為本文共同第一作者。本研究獲得了國家自然科學(xué)基金、國家重大科技專項等基金支持。

研究者簡介

通訊作者 曾木圣

中國科學(xué)院院士，中山大學(xué)腫瘤防治中心副主任、副院長,“國際EB病毒及相關(guān)疾病研究協(xié)會”主席、中國抗癌協(xié)會腫瘤微環(huán)境專業(yè)委員會主委、廣東省腫瘤免疫與疫苗工程技術(shù)研究中心主任及2024 Gordon Research Conference鼻咽癌國際會議主席。入選國家高層次人才項目、“南粵百杰”和第九屆國家衛(wèi)生健康突出貢獻中青年專家等。獲國家杰出青年科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃2項及多項國自然重點項目。以通訊（含共同通訊）在Nature（2篇），Nat Microbiol (2篇)，Cell Host Microbe，Cancer Cell，Cell Res (2篇)等國內(nèi)外著名期刊發(fā)表論文116篇；論文WOS總引用超1.5萬次。以第一完成人獲國家自然科學(xué)獎二等獎（2023）、教育部自然科學(xué)獎一等獎（2022）以及廣東省自然科學(xué)獎一等獎（2018、2023）。

通訊作者 孫聰

中山大學(xué)腫瘤防治中心副研究員、碩士生導(dǎo)師、廣東特支計劃青年拔尖人才、廣州市青年科技人才、中國研究型醫(yī)院學(xué)會病毒腫瘤學(xué)專委會青年委員、廣東省細胞生物學(xué)學(xué)會細胞器分會委員。主要研究方向為病毒創(chuàng)新疫苗和藥物研發(fā)及病毒感染機制和結(jié)構(gòu)研究，近三年以第一作者及通訊作者（含共同）在Nature（2篇）, Nat Microbiol, Cell Host Microbe, Adv Mater, Nat Commun, Sci Adv, Sig Transduct Target Ther等高水平期刊上發(fā)表論文30篇。主持國自然青年基金、博后基金特別資助、博后基金面上等項目等，并作為課題骨干參與兩項國家科技重大專項。獲博士后科研業(yè)績評估一等資助、全國病毒學(xué)學(xué)術(shù)研討會優(yōu)秀青年報告等獎勵。擔任2024年戈登國際鼻咽癌青年研討會（Gordon Research Seminar, GRS）主席、hLife和Research雜志青年編委、Front Immunol雜志客座專欄編輯。

共同第一作者 謝楚

中山大學(xué)腫瘤防治中心博士后，近五年以第一作者（含共同）在Nature, Nat Microbiol, Adv Mater, Adv Sci, Plos Pathog發(fā)表學(xué)術(shù)論文，2項發(fā)明專利獲授權(quán)，入選中山大學(xué)“逸仙博士后”計劃。

來源：中山大學(xué)腫瘤防治中心訂閱號

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