Alpha核素精準(zhǔn)“核”爆，顛覆者登場(chǎng)！

腫瘤治療的手段從靶向藥的精準(zhǔn)打擊，到免疫療法（如抗體藥物、ADC）的崛起，一次又一次的顛覆技術(shù)，在不斷的改善臨床獲益。

當(dāng)對(duì)ADC、抗體藥等創(chuàng)新療法的開發(fā)進(jìn)入“深水區(qū)”，這些療法的潛力已經(jīng)逐漸被發(fā)揮到極致，但道高一尺魔高一丈，腫瘤的治愈始終是懸在頭頂?shù)倪_(dá)摩克利斯之劍。

科學(xué)家們的目光又投向了更具顛覆性的方向——核藥！我們今天就聊一下核藥中的王牌——α核素藥物。

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α核素，C位出道

核藥 由靶向分子和放射性核素兩部分組成，從第一性原理上和ADC類似。

靶向分子 精準(zhǔn)識(shí)別特定分子，并結(jié)合到癌細(xì)胞表面，隨后搭載的核素在癌細(xì)胞內(nèi)部或近距離釋放能量，殺死癌細(xì)胞。

ADC的起效依賴于內(nèi)吞和毒素的釋放，而核藥起作用依賴于攜帶核素釋放的射線。

放射線除了直接殺死腫瘤細(xì)胞外，還在一定程度上穿透腫瘤組織，對(duì)鄰近腫瘤細(xì)胞（即便沒(méi)有直接結(jié)合靶分子）也產(chǎn)生殺傷作用，這就是“旁觀者效應(yīng)”。

核藥和其他藥物最大不同是 高能射線造成的DNA損傷，修復(fù)難度和機(jī)制更為復(fù)雜，這使得核藥在一定程度上能克服傳統(tǒng)療法的耐藥問(wèn)題。核素的分類有α和β兩類。

α粒子具有極高線性能量轉(zhuǎn)移，瞬間在極短距離內(nèi)（僅幾個(gè)細(xì)胞直徑）釋放巨大能量。就像一枚微型核彈，直接導(dǎo)致癌細(xì)胞DNA發(fā)生不可逆的雙鏈斷裂，癌細(xì)胞幾乎沒(méi)有修復(fù)機(jī)會(huì)，從而迅速走向死亡。

重要的是α粒子的射程極短，能量釋放高度集中。這意味著它在死癌細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)周圍健康組織的損傷極小。相比之下，β粒子射程較長(zhǎng)，可能對(duì)更多周圍健康細(xì)胞造成“附帶傷害”。

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α核素三劍客

早在上世紀(jì)40年代，人們就開始嘗試核藥，直到2013年，第一個(gè)α粒子藥物Xofigo? (Radium-223)才獲批用于轉(zhuǎn)移性前列腺癌，開啟了核藥臨床應(yīng)用的大門。

2022年批準(zhǔn)的Pluvicto? (Lu-177-PSMA-617)。這是一款基于β粒子的Lu-177放射性藥物，在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中展現(xiàn)了顯著的療效， 真正讓核藥進(jìn)入大眾視野的 。

但基于對(duì)不同核素的理解，科研和藥企的目光，正從β粒子轉(zhuǎn)向α粒子，期待它們能帶來(lái)更優(yōu)的治療效果。這其中的三大核心玩家是Ac-225、Pb-212和At-211。

1. Ac-225：長(zhǎng)壽的刺客

憑借約10天的半衰期，Ac-225可以進(jìn)行長(zhǎng)距離運(yùn)輸，是目前臨床管線布局最多的α核素。

阿斯利康、拜耳、BMS、強(qiáng)生、禮來(lái)、諾華等巨頭，紛紛布局Ac-225核藥，涵蓋的靶點(diǎn)包括IGF-1R、EGFR c-MET、PSMA、Kallikrein 2、SSTRs等，適應(yīng)癥覆蓋實(shí)體瘤、前列腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等。

小型Biotech公司也在該領(lǐng)域進(jìn)行嘗試，值得關(guān)注的公司包括Abdera Therapeutics、Aktis Oncology、Full-life Technologies、Ratio Therapeutics等。

這些公司不僅在PSMA等已驗(yàn)證靶點(diǎn)上發(fā)力，更積極探索DLL3、Nectin 4、MC1R、FAP、CEA、CD33等新靶點(diǎn)，將Ac-225應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌、白血病、黑色素瘤、肉瘤、結(jié)直腸癌甚至高風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征（MDS）等多樣化的適應(yīng)癥。

2. Pb-212，PSMA和SSTRs的“新搭檔”

Pb-212的生產(chǎn)方式與Ac-225略有不同，目前臨床試驗(yàn)主要集中在I/II期。

AdvanCell、Artbio、Perspective Therapeutics、Oranomed以及賽諾菲旗下Orano Med等公司，正將其應(yīng)用于PSMA、SSTRs、MC1R、GRPR等靶點(diǎn)。

主攻前列腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、黑色素瘤、乳腺癌等。特別是在PSMA和SSTRs這些已被Lu-177驗(yàn)證的靶點(diǎn)上，Pb-212有望帶來(lái)更好的療效。

3. At-211：短半衰期的區(qū)域清道夫

At-211的半衰期相對(duì)較短～7.2小時(shí)，這對(duì)于藥物的管理更為有利，但對(duì)生產(chǎn)和臨床中心的運(yùn)輸要求更高。

杜克大學(xué)、Vastra Gotaland Region、Fred Hutchinson Cancer Center、大阪大學(xué)等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)及未公開公司，正探索將At-211應(yīng)用于Tenascin、NaPi2b、CD45、CD38、NIS、PSMA等靶點(diǎn)。

適應(yīng)癥包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、甲狀腺癌和前列腺癌。其短半衰期使其在局部腫瘤（如膀胱癌）的灌注治療中展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

盡管前景光明，但工業(yè)化生產(chǎn)是α核藥的最關(guān)鍵挑戰(zhàn)。目前，Ac-225和Pb-212的工業(yè)化解決方案正在開發(fā)中。而對(duì)于At-211，比利時(shí)IBA公司正致力于開發(fā)高束流回旋加速器，以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，并在歐洲和美國(guó)建立回旋加速器網(wǎng)絡(luò)。

總之，α創(chuàng)新核藥，正迅速成為腫瘤治療領(lǐng)域的強(qiáng)大新武器。以其獨(dú)特的超強(qiáng)細(xì)胞毒性和精準(zhǔn)打擊能力，有望在短期和未來(lái)成為現(xiàn)有療法的有力補(bǔ)充，甚至在未來(lái)顛覆癌癥治療格局。

今天該寫的信息都直接在文章給出來(lái)了，關(guān)于α核藥，各位關(guān)注的讀者老爺們請(qǐng)自行提取吧！也可以翻看我們之前寫的核藥相關(guān)文章的合集！

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