上海
近日，南開大學/天津市人民醫院研究團隊合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了題為“Targeting macrophage-derived SPP1 enhances CD8 T cell infiltration via ROS-DNA fragment/cGAS-STING/STAT1-mediated CXCL9/10 in tumor microenvironment”的研究論文，該研究證明，巨噬細胞來源的 SPP1 在抑制 CD8 T 細胞浸潤、促進腫瘤進展以及降低免疫檢查點抑制劑（ICI）治療效果方面發揮了關鍵作用。單細胞 RNA 測序分析顯示，Spp1fl/fl-Lyz2-Cre 小鼠腫瘤組織內的 CD8 T 細胞數量顯著增加。此外，在人類結直腸癌樣本中觀察到 CD8 T 細胞與 SPP1 巨噬細胞呈負相關。巨噬細胞中 SPP1 的基因缺失顯著增強了腫瘤生長抑制作用，且這種作用依賴于 CD8 T 細胞介導的免疫反應。從機制上講，巨噬細胞中 SPP1 的缺乏導致線粒體活性氧（ROS）生成增加，從而導致細胞質雙鏈 DNA（dsDNA）片段的積累。這種積累的 dsDNA 激活了 cGAS-STING 通路，進而導致 STAT1 磷酸化。增強的 STAT1 活性上調了趨化因子 CXCL9 和 CXCL10 的表達，從而促進 CD8 T 細胞向腫瘤微環境募集。
癌癥免疫治療困境：“冷”腫瘤轉化“熱”的探索之路
01
癌癥是全球第二大死因和疾病負擔。盡管在諸如免疫檢查點抑制劑（ICIs）等新型治療策略方面已取得重大進展，但仍有部分患者對免疫療法無反應，這主要是由于腫瘤內部獨特的免疫微環境所致。根據腫瘤微環境（TME）中免疫效應細胞，尤其是細胞毒性 CD8 T 細胞的浸潤情況，腫瘤可分為不同的免疫表型，主要有“熱”腫瘤和“冷”腫瘤。熱腫瘤表現出強烈的免疫活性，并對 ICIs 顯示出良好的反應，而冷腫瘤則以缺乏 CD8 T 細胞為特征，對治療具有抗性。因此，將免疫學上的“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤的策略已成為當代癌癥免疫治療研究的重點。
SPP1 缺乏增強 CD8 T 細胞依賴性抗腫瘤免疫療法
02
免疫檢查點抑制劑（ICIs），包括抗 PD-1 抗體，通過利用 CD8 T 細胞的細胞毒性潛力徹底改變了癌癥治療。鑒于巨噬細胞來源的 SPP1 在調節 CD8 T 細胞向腫瘤浸潤中的關鍵作用，研究人員使用 MC38 腫瘤模型評估了巨噬細胞特異性 SPP1 缺失對抗 PD-1 治療效果的影響。與先前的報告一致，對照 Spp1fl/fl 小鼠的 MC38 腫瘤對抗 PD-1 治療反應強烈。令人驚訝的是，在 Spp1cKO 小鼠中，這種治療效果進一步增強，腫瘤生長受到顯著抑制。Spp1cKO 小鼠治療反應減弱可能與 CD8 T 細胞中 PD-1 表達降低有關。值得注意的是，抗 PD-1 治療還顯著增強了 Spp1cKO 小鼠腫瘤中 CD8 T 細胞的浸潤。這些浸潤的 CD8+T 細胞表現出細胞毒性（GZMB）和效應（IFNγ）活性增強，同時 PD-1 表達降低。SPP1 缺陷型巨噬細胞還上調了 T 細胞招募趨化因子 CXCL9 和 CXCL10，這與 CD8 T 細胞積累增加相關，這一點通過免疫染色得到了證實。這些發現也在 B16 黑色素瘤模型中得到了進一步驗證。與之前的報告一致，藥理學阻斷 CXCR3 可消除 Spp1cKO 小鼠中增強的抗腫瘤反應，表明 CD8 T 細胞募集對于免疫治療的最佳療效是必需的。因此，本研究結果表明，巨噬細胞中 SPP1 的缺乏增強了 CD8 T 細胞依賴性抗腫瘤免疫，為免疫檢查點抑制劑（ICI）治療提供了一種有前景的策略。
SPP1 缺乏增強 CD8 T 細胞依賴性腫瘤免疫治療
結論
03
本研究結果表明，特異性靶向腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）中的 SPP1 可通過活性氧（ROS）-DNA 片段/cGAS-STING/STAT1 通路增強 CD8 T 細胞向腫瘤微環境（TME）的浸潤，進而上調 CXCL9/10 趨化因子的產生。這些結果有力地證明了靶向 TAMs 中的 SPP1 作為癌癥免疫治療的一種有前景策略的治療潛力。
參考資料：
https://jitc.bmj.com/content/14/1/e013697-32
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