Nature communications|基于人群隊列探索HPV“后疫苗”時代的宮頸癌篩查策略

宮頸癌是嚴重威脅女性健康的重大公共衛生問題，疫苗接種和人群篩查是針對該疾病最有效的防控措施。自2006年首款HPV疫苗獲批上市以來，全球疫苗覆蓋率持續提高，我國也于2025年11月10日將HPV疫苗納入國家免疫規劃。隨時間推移，免疫規劃接種對象的出生隊列將逐步進入宮頸癌篩查年齡區間，具有HPV疫苗接種史的女性正逐漸成為宮頸癌篩查體系中的主要群體。現行篩查策略主要基于無HPV疫苗接種史的一般人群建立風險分層與分流管理路徑，該策略是否仍適用于疫苗接種人群，目前缺乏循證依據。

解答這一科學問題的關鍵，在于深入了解疫苗接種人群中高危型HPV的感染譜特征及其自然史演變規律。然而，現有研究多聚焦于疫苗接種后各高危型HPV感染率的變化，即“量”的層面變化，卻鮮有探討疫苗接種后病毒持續、清除和進展等自然史進程的改變，也就是“質”的層面變化。對于HPV疫苗接種者而言，若疫苗接種僅改變各型HPV的感染率，未影響其自然史過程，則現行針對一般人群的篩查策略仍然適用于這一群體；反之，若疫苗接種顯著改變了特定型別HPV的自然史特征，尤其是病變進展風險，則有必要針對性地調整篩查及異常管理策略。

針對上述問題，夏寧邵、吳婷教授團隊基于我國首支國產二價HPV疫苗（16/18型）隨機對照臨床試驗隊列，利用為期10年的長期隨訪數據，系統比較疫苗接種人群與未接種人群高危型HPV感染譜及其自然史特征（持續、清除與進展）的差異。研究結果顯示，HPV疫苗接種可顯著降低HPV-16/18相關病變負擔（HR=0.12，P=0.0041）。這一保護作用主要源于兩方面：一是顯著減少新發感染（HR=0.45，P<0.0001），二是改變突破性感染的自然史特征，即提高病毒清除率（98.5% vs. 93.8%，P<0.0001），并降低其進展為癌前病變的風險（1.5% vs. 6.2%，P=0.0420）。與未接種人群相比，研究在疫苗接種人群中觀察到HPV-52相關宮頸病變負擔升高（HR=3.06，P=0.0303）。進一步分析表明，該現象并非由HPV-52新發感染增加所致（HR=1.09，P=0.2669），而主要與感染后的自然史改變有關，具體表現為病毒清除率下降（90.3% vs. 97.9%，P=0.0144）及病變進展風險升高（9.7% vs. 2.1%，P=0.0421）。上述證據提示，在疫苗接種背景下，部分高危型HPV感染后的風險結構已發生改變，現行基于一般人群建立的風險分層與分流管理路徑可能不再完全適用于疫苗接種人群。例如，在疫苗接種者中，若HPV-16/18初篩陽性后仍按照一般人群策略立即進行陰道鏡檢查，可能導致不必要的陰道鏡轉診和醫療資源浪費，而HPV-52型感染則可能引發更高的疾病風險。

研究團隊進一步評估了疫苗接種的總體獲益。結果顯示，在疫苗接種人群中，高危型HPV相關的高級別宮頸病變的發生率呈顯著下降趨勢（HR=0.62，P=0.0396）。需要指出的是，HPV-16/18是致癌能力最強的型別，但在CIN2+中僅占約44.1%，在宮頸癌中約占69.1%。因此，對于預防宮頸癌而言，HPV疫苗接種所帶來的總體保護獲益預計將更為顯著。

綜上，鑒于疫苗接種與未接種人群在HPV感染譜及后續轉歸方面存在顯著差異，研究團隊認為，應盡快基于疫苗接種后不同型別的自然史特征，優化后疫苗時代的宮頸癌篩查及異常管理策略。同時需要強調的是，即使存在一定程度的非疫苗型別進展風險升高的現象，HPV疫苗接種仍可提供顯著的總體健康獲益，包含HPV-16/18型別的第一代HPV疫苗（二價/四價）具有重要公共衛生價值，尤其適用于低資源地區，是當前條件下的優選方案。在中高資源地區，應鼓勵有條件的女性接種第二代HPV疫苗（九價），以盡可能擴大保護型別范圍，降低非疫苗型別進展風險升高的潛在影響。此外，有必要進一步研發保護范圍更廣、覆蓋更全面的第三代HPV疫苗，以期實現對絕大多數宮頸癌的預防，并最大限度降低非疫苗型別進展風險升高帶來的潛在風險，從而進一步簡化甚至重塑宮頸癌防控與篩查模式。

近日，該研究成果以題為“Variations in the Natural History of High-Risk HPV Types Following HPV-16/18 Bivalent Vaccination in Females Aged 18-45 Years”的研究論文在線發表于《自然·通訊》（Nature Communications）。傳染病疫苗研發全國重點實驗室陳祺為論文第一作者。吳婷、張軍為論文共同通訊作者。該研究獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金、北京市自然科學基金及中央高校基本科研業務費等項目資助。

來源：傳染病疫苗研發全國重點實驗室

編輯：老Q