上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院等單位發文：提高癌癥放射治療療效有前景的策略

近日，上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院/蘇州大學研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“CRISPR-Cas9-Loaded Theranostic Liposomes for Enhancing Radiosensitization of Prostate Cancer through POLD4 Gene Editing under Real-Time MRI Monitoring”，本研究通過對接受放射治療的前列腺癌細胞進行轉錄組學分析，發現 POLD4顯著上調，這是一個尚未得到系統研究的靶點。為了評估 POLD4 在克服放射耐藥方面的潛力，研究人員構建了一個可磁共振成像（MRI）追蹤的基因傳遞平臺。全面的體外和體內研究表明，PIO@Lipo 能夠有效敲低 POLD4。此外，PIO@Lipo 與放射治療協同作用，誘導廣泛的 DNA 損傷，促進腫瘤細胞凋亡，并重塑免疫抑制微環境。尤其是，PIO@Lipo 顯示出卓越的 MRI 對比增強能力和被動腫瘤靶向能力。總之，本研究確定了 POLD4 是一種有效的放射增敏靶點，能夠通過 MRI 監測的基因編輯破壞 DNA 損傷修復平衡，從而為提高前列腺癌放射治療的療效提供了一種有前景的策略。

前列腺癌放療困境：耐藥性機制凸顯，靶向DNA損傷修復成關鍵

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前列腺癌是全球男性中最常見的惡性腫瘤之一，也是導致男性癌癥相關死亡的第二大原因。放療仍是局部進展期前列腺癌的基本治療方法之一，對中高危患者具有顯著的臨床益處。然而，前列腺癌的放療耐藥性是臨床上的一大挑戰，常常導致治療失敗和疾病進展。放療耐藥性通過多種機制發生：DNA 損傷修復通路的激活，能有效修復輻射引起的 DNA 損傷；腫瘤內異質性，使得放療耐藥性亞克隆在治療壓力下得以存活和增殖；以及缺氧介導的耐藥性，誘導代謝重編程向放療耐藥性表型轉變。這些機制協同作用，降低了放療的有效性，常常需要增加劑量，從而增加了對正常組織的損害風險，且不能保證長期控制腫瘤。因此，開發有效的靶向治療策略來對抗這些耐藥機制，尤其是通過抑制 DNA 損傷修復途徑，對于克服放射耐藥性以及提高放療療效至關重要。

PIO@Lipo 治療效果評估

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在本研究中，PIO@Lipo 在首次放療前兩天給藥，以實現有效的 POLD4 敲低。隨后研究人員分析腫瘤組織中 POLD4 和 RAD51 的表達水平。結果表明，與對照組相比，治療組 G3 - G6 中 RAD51 的表達顯著上調，其中 G5 - G6 組上調最為明顯。研究表明用藥對腫瘤生長有顯著的抑制作用。此外，G6 組聯合治療的小鼠體重穩定增長，其體重明顯高于 G5 組（p = 0.002）和其他組。這些結果表明，基因治療與放療聯合應用有效緩解了小鼠因腫瘤導致的消瘦和營養不良。體內研究表明，靶向 POLD4 敲低協同增強了前列腺癌放療的療效。從機制上講，這種治療方法通過損害 DNA 損傷修復和激活程序性細胞死亡途徑破壞了基因組穩定性。該干預措施不僅抑制了放療耐藥網絡，還顯著減緩了惡性進展。因此，本研究提供了證據表明 POLD4 是一種有效的放射增敏靶點，為放療增強提供了新的治療潛力。

總結

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本研究提出了一種創新的磁共振成像（MRI）監測的前列腺癌基因治療平臺，通過將 CRISPR/Cas9 質粒和超順磁性氧化鐵納米顆粒（USPIONs）共同封裝在陽離子脂質體中實現。通過系統的體外和體內評估，結果表明，由 CRISPR/Cas9 質粒和 USPIONs 組成的 PIO@Lipo 能夠通過靶向敲低 POLD4 顯著提高放療的療效。機制研究進一步表明，PIO@Lipo 能有效促進腫瘤細胞凋亡并重塑免疫抑制性腫瘤微環境。這些發現共同確立了 POLD4 作為增強前列腺癌放射敏感性的可行分子靶點，為未來臨床轉化提供了有前景的治療策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519704

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