廈門大學(xué)霍浩華教授課題組Nat.?Chem.：大位阻光催化劑破解胺C(sp3)-H鍵不對(duì)稱偶聯(lián)難題

導(dǎo)讀

廈門大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院霍浩華教授課題組在金屬-光催化研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展，相關(guān)研究成果以“Direct enantioselective C(sp3)-H coupling of N-alkyl anilines via metallaphotoredox catalysis”為題，發(fā)表于《自然化學(xué)》(Nat. Chem.2026, doi: 10.1038/s41557-025-02018-0)。

胺類結(jié)構(gòu)，尤其是N-烷基苯胺，是藥物、農(nóng)藥及天然產(chǎn)物中不可或缺的核心骨架。在藥物研發(fā)中，直接在其三維骨架上進(jìn)行a-C(sp3)-H鍵的官能團(tuán)化并精確控制立體化學(xué)，是提升分子結(jié)構(gòu)多樣性與藥物活性的關(guān)鍵策略。然而，如何在游離N-H鍵存在的前提下，直接、高選擇性地實(shí)現(xiàn)a-C(sp3)-H鍵不對(duì)稱官能團(tuán)化，是合成化學(xué)中一個(gè)長(zhǎng)期存在的挑戰(zhàn)。當(dāng)前胺類化合物的a-C(sp3)-H不對(duì)稱官能團(tuán)化方法依然鮮有報(bào)道，主要局限于具有較高氧化電位的（硫代）酰胺或特定的環(huán)狀三級(jí)胺。然而，對(duì)于氧化電位較低、但合成價(jià)值極高的N-烷基苯胺，開(kāi)發(fā)通用的不對(duì)稱C(sp3)-H官能團(tuán)化方法仍是一個(gè)顯著的研究空白。

這一過(guò)程的主要難點(diǎn)在于：一是化學(xué)選擇性，具有較強(qiáng)路易斯堿性胺的強(qiáng)配位能力易使傳統(tǒng)過(guò)渡金屬催化劑失活；二是區(qū)域與立體選擇性，分子中通常存在多個(gè)性質(zhì)相似的C-H鍵和游離N-H鍵，難以精準(zhǔn)區(qū)分和轉(zhuǎn)化。因此，發(fā)展一種無(wú)需保護(hù)基團(tuán)、能直接實(shí)現(xiàn)N-烷基苯胺高對(duì)映選擇性a-C–H官能團(tuán)化的通用方法，對(duì)于高效構(gòu)建手性胺類藥物分子具有重要意義。

針對(duì)這一挑戰(zhàn)，霍浩華教授課題組創(chuàng)新性地為簡(jiǎn)單二芳基酮光催化劑引入位阻基團(tuán)，將其重塑為基于單電子/質(zhì)子轉(zhuǎn)移（SET/PT）活化模式的新光催化劑，巧妙地攻克了N-烷基苯胺單電子活化的逆向電子轉(zhuǎn)移（BET）難題。通過(guò)結(jié)合手性鎳催化劑，成功發(fā)展了一種高效的氨基a-C(sp3)-H鍵不對(duì)稱芳基化和雜芳基化新方法，首次實(shí)現(xiàn)了鏈狀和環(huán)狀N-烷基苯胺的C(sp3)-H不對(duì)稱自由基偶聯(lián)。該不對(duì)稱金屬-光催化新體系，不依賴于額外導(dǎo)向基團(tuán)進(jìn)行立體誘導(dǎo)，能夠兼容電性豐富多變的（雜）芳基鹵化物和烯基鹵代物，包括極具挑戰(zhàn)性的富電子芳基鹵代物。它展示出極好的官能團(tuán)兼容性，可以大幅簡(jiǎn)化一系列復(fù)雜藥物分子的不對(duì)稱合成，同時(shí)實(shí)現(xiàn)化學(xué)、位點(diǎn)和對(duì)映選擇性的高效控制。

霍浩華教授課題組長(zhǎng)期專注于金屬-光催化的C(sp3)-H鍵不對(duì)稱自由基偶聯(lián)，他們前期通過(guò)創(chuàng)新性地建立了“金屬-鹵原子接力不對(duì)稱光催化”新策略（JACS,2020, 142, 19058; JACS,2022, 144, 8797;ACIE,2023, 62, e202305889; ACIE,2025, 64, e202513309; ACIE,2025, 64, e202518424; Nat. Commun.2021, 12, 3536; Nat. Commun.2023, 14, 125；ACS Catal.2021, 11, 13567），揭示“雙自由基不對(duì)稱偶聯(lián)”新機(jī)制（Nat. Catal.2024, 7, 889; JACS,2024, 146, 19909; JACS,2025, 147, 10999），發(fā)展了系列不對(duì)稱自由基偶聯(lián)新方法。然而，這些方法都屬于基于氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）活化模式的C(sp3)-H不對(duì)稱自由基偶聯(lián)體系。針對(duì)具有低氧化電位，更適合SET/PT活化模式的路易斯堿性化合物，此前一直是未解決的難題。面對(duì)這一難題，團(tuán)隊(duì)獨(dú)辟蹊徑，將目光聚焦于催化歷程的源頭?光誘導(dǎo)的電子轉(zhuǎn)移過(guò)程，發(fā)展了此新光催化劑，并首次應(yīng)用于不對(duì)稱催化。這為手性a-芳基胺這一重要藥效骨架的合成提供了模塊化、步驟經(jīng)濟(jì)性高的全新平臺(tái)，也為更多惰性C-H鍵的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化提供了創(chuàng)新的設(shè)計(jì)思路，在藥物發(fā)現(xiàn)、材料科學(xué)等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用前景。

該研究工作在霍浩華教授指導(dǎo)下完成，已畢業(yè)博士生祖維賽完成了主要研究工作，為論文的第一作者，霍浩華實(shí)驗(yàn)室的研究生武浩冉、霍靖文、黃永亮、許震和徐裕敏參與了部分研究工作。學(xué)院徐海超教授參與了相關(guān)結(jié)果的討論，為研究工作提供了建設(shè)性意見(jiàn)；學(xué)院汪騁教授、楊曄教授和張燦坤工程師對(duì)瞬態(tài)光譜的測(cè)試提供了幫助；學(xué)院葉劍良副教授為二維核磁的測(cè)試和解析提供了幫助。研究工作得到了“催化科學(xué)”國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目（2021YFA1502500；2023YFA1507202）、國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目（22071203；22471228）和廈門大學(xué)校長(zhǎng)基金（20720240125）的資助。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41557-025-02018-0

來(lái)源：廈門大學(xué)