那些按下“自毀按鈕”的細(xì)胞，為何又活下來(lái)了？

死亡后的再生

如同浴火重生的鳳凰一般，我們的皮膚組織，還包括覆蓋體內(nèi)各類器官的多種上皮組織，都能在經(jīng)歷死亡與破壞后，以一次爆發(fā)式的再生作為回應(yīng)。這種現(xiàn)象被稱為“代償性增殖”。

代償性增殖是一種再生性反應(yīng)，發(fā)生于創(chuàng)傷導(dǎo)致的大規(guī)模細(xì)胞死亡之后。對(duì)這種現(xiàn)象的科學(xué)描述最早可以追溯到20世紀(jì)70年代，科學(xué)家在果蠅（

Drosophila

科學(xué)家推測(cè)，這種現(xiàn)象是通過(guò)增強(qiáng)幸存細(xì)胞的增殖來(lái)實(shí)現(xiàn)的，但其背后的具體分子機(jī)制卻始終未被闡明。在一項(xiàng)新發(fā)表于《自然·通訊》雜志的研究中，一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)破解了這一困擾科學(xué)界數(shù)十年的謎題，揭示了組織在遭受嚴(yán)重?fù)p傷后仍能實(shí)現(xiàn)再生的分子機(jī)制。

既能殺死細(xì)胞，也能推動(dòng)再生

故事要從細(xì)胞程序性死亡說(shuō)起。這是一種由基因調(diào)控的過(guò)程，在多細(xì)胞生物的發(fā)育與維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)過(guò)程中，用于清除不需要的細(xì)胞或具有潛在危險(xiǎn)的細(xì)胞。這種過(guò)程的紊亂，與多種疾病有關(guān)，其中包括癌癥以及神經(jīng)退行性疾病等。

細(xì)胞凋亡是動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中最常見的細(xì)胞程序性死亡形式，當(dāng)細(xì)胞衰老、受到損傷，或接收到終止自身生命的信號(hào)時(shí)，這一過(guò)程便會(huì)被觸發(fā)。

從生化層面看，細(xì)胞凋亡的標(biāo)志是胱天蛋白酶（caspases）的激活：一個(gè)起始子胱天蛋白酶（initiator caspase）通過(guò)激活效應(yīng)物胱天蛋白酶（effector caspases），來(lái)啟動(dòng)死亡通路，效應(yīng)物胱天蛋白酶隨后會(huì)將細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)切割、分解。

盡管多項(xiàng)研究已經(jīng)明表明胱天蛋白酶在細(xì)胞調(diào)往中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但一些研究還發(fā)現(xiàn)胱天蛋白酶也參與了多種對(duì)生命至關(guān)重要的、并不導(dǎo)致細(xì)胞死亡的生理過(guò)程。

這些發(fā)現(xiàn)促使研究人員提出一個(gè)假設(shè)：胱天蛋白酶或許也參與了“代償性增殖”？事實(shí)上，已經(jīng)有研究提出胱天蛋白酶可能參與其中，但具體的分子機(jī)制仍不清楚。

按下自毀按鈕卻沒死的細(xì)胞

在新的研究中，研究團(tuán)隊(duì)重復(fù)了用電離輻射照射果蠅幼體的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)。他們的目標(biāo)是找出那些按下了“自毀按鈕”，卻依然存活下來(lái)的細(xì)胞。借助先進(jìn)的遺傳學(xué)技術(shù)，他們以前所未有的精細(xì)程度追蹤了上皮組織的再生過(guò)程。

他們使用一種延遲型傳感器，可以標(biāo)記那些起始子胱天蛋白酶已被激活、但仍然在輻射后存活下來(lái)的細(xì)胞。通過(guò)這種方法，他們發(fā)現(xiàn)了一類新的細(xì)胞群體，這類細(xì)胞不僅在輻射中存活了下來(lái)，還迅速增殖，修復(fù)受損組織，并在48小時(shí)內(nèi)補(bǔ)充了近一半的組織結(jié)構(gòu)。研究人員將這類細(xì)胞命名為DARE細(xì)胞。

發(fā)育形成果蠅翅膀的上皮組織。在該組織接受4小時(shí)照射后，可以觀察到少量幸存、具有抗凋亡能力的DARE細(xì)胞（左圖中的紅色標(biāo)記）。約24小時(shí)后，這些細(xì)胞的數(shù)量達(dá)到峰值；而在48小時(shí)后，它們的后代（右圖中的綠色和黃色標(biāo)記）重新填充了整個(gè)組織。（圖/Braun et al. / Nature Communications）

此外，研究人員還識(shí)別出了另一類具有抗凋亡能力的細(xì)胞，但與DARE細(xì)胞不同的是，它們并未激活起始子胱天蛋白酶。研究人員將這類細(xì)胞稱為NARE細(xì)胞。NARE細(xì)胞最終也參與了組織再生，但它們無(wú)法單獨(dú)完成這一過(guò)程：具體而言，研究人員觀察到，當(dāng)從系統(tǒng)中去除DARE細(xì)胞后，代償性增殖現(xiàn)象就會(huì)完全消失。

另外，他們還發(fā)現(xiàn)，在再生的爆發(fā)過(guò)程中，組織中正在死亡的細(xì)胞同樣發(fā)揮了作用——DARE細(xì)胞正是被這些瀕死鄰居釋放的信號(hào)所激活的。

阻斷死亡的分子開關(guān)

接下來(lái)，研究人員試圖揭示：為何DARE細(xì)胞能夠在足以誘導(dǎo)鄰近細(xì)胞發(fā)生凋亡的輻射劑量下存活。

他們觀察到，盡管這些細(xì)胞中的起始子胱天蛋白酶已經(jīng)被激活，但細(xì)胞死亡過(guò)程在此被阻斷，并未推進(jìn)到下一個(gè)階段。研究人員懷疑，一種被稱為分子馬達(dá)的蛋白質(zhì)在其中起到了關(guān)鍵作用——它能夠?qū)⑵鹗甲与滋斓鞍酌稿^定在細(xì)胞膜上，從而阻止其激活效應(yīng)物胱天蛋白酶。

果然，當(dāng)他們?cè)趯?shí)驗(yàn)中沉默這種分子馬達(dá)后，DARE細(xì)胞隨即進(jìn)入死亡程序，組織再生也因此受到嚴(yán)重影響。此前已有研究表明，這種分子馬達(dá)蛋白的過(guò)度激活與腫瘤生長(zhǎng)密切相關(guān)，這暗示著它可能正是癌細(xì)胞逃避凋亡的機(jī)制之一。

后代的抗凋亡能力

眾所周知，在放射治療后重新生長(zhǎng)的腫瘤往往表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性，也對(duì)后續(xù)治療更加耐受。因此，研究人員想要弄清楚，在初次照射中存活下來(lái)的抗凋亡細(xì)胞，其后代是否能繼承這種“抗死亡”能力。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)同一組織接受第二次照射時(shí)，最初數(shù)小時(shí)內(nèi)死亡的細(xì)胞數(shù)量?jī)H為第一次照射時(shí)的一半，且其中絕大多數(shù)死亡細(xì)胞屬于NARE群體。換言之，DARE細(xì)胞的后代表現(xiàn)出異常強(qiáng)的抗凋亡能力——它們對(duì)細(xì)胞死亡的抵抗力是原始組織細(xì)胞的7倍。這一發(fā)現(xiàn)或許有助于解釋，為何腫瘤在放療后復(fù)發(fā)時(shí)往往表現(xiàn)出更強(qiáng)的耐受性。

如何避免失控

在任何再生過(guò)程中，組織修復(fù)與過(guò)度生長(zhǎng)之間都必須維持一種微妙的平衡。在研究的最后一部分，研究人員揭示了在損傷后的組織修復(fù)過(guò)程中，機(jī)體是如何防止失控生長(zhǎng)的。

研究發(fā)現(xiàn)，這兩類細(xì)胞會(huì)形成一個(gè)負(fù)反饋回路，從而有效防止組織過(guò)度生長(zhǎng)：DARE細(xì)胞通過(guò)分泌生長(zhǎng)信號(hào)，促進(jìn)鄰近NARE細(xì)胞的增殖；而作為反饋，NARE細(xì)胞則會(huì)分泌信號(hào)來(lái)抑制DARE細(xì)胞的生長(zhǎng)。

從果蠅到人類

研究人員表示，他們希望，從果蠅身上獲得的信息能夠被轉(zhuǎn)化為對(duì)人體組織中生長(zhǎng)調(diào)控與抗凋亡機(jī)制的理解。

許多癌癥起源于失去正常生長(zhǎng)控制的上皮細(xì)胞，而許多傳統(tǒng)癌癥療法正是試圖通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)促使這些細(xì)胞自我毀滅。

新的研究結(jié)果為理解這些治療為何有時(shí)會(huì)失敗，以及如何加以改進(jìn)，提供了新的思路。同時(shí)，這些發(fā)現(xiàn)也指向了一些可能加速損傷后健康組織再生的新途徑。

#參考來(lái)源：

https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/resurrected-tissue

https://www.nature.com/articles/s41467-025-65996-2

#圖片來(lái)源：

封面圖&首圖：Braun et al. / Nature Communications