科學通報 | 糖尿病心腎共病的機制: 跨器官血管通訊的新發(fā)現

糖尿病已成為全球公共衛(wèi)生領域的重大挑戰(zhàn). 據國際糖尿病聯盟統計, 2023年全球糖尿病患者超過5億, 其中近40%會出現心臟或腎臟并發(fā)癥, 而同時合并心腎損傷的患者5年死亡率高達50%以上 [ 1 , 2 ] . 臨床中早已觀察到糖尿病患者的心臟與腎臟仿佛被“無形的紐帶”連接, 腎病會加重心衰, 心衰又會加速腎損傷, 但這一“心腎惡性循環(huán)”的生物學機制始終未完全闡明. 血管, 作為貫穿全身的“生命網絡”, 被認為是連接多器官損傷的關鍵樞紐. 然而, 傳統研究多聚焦于單一器官的血管細胞, 難以揭示跨器官血管間的協同病變規(guī)律. 我們在 Cardiovascular Diabetology 發(fā)表的研究 [3] , 通過構建多器官血管單細胞圖譜, 首次從細胞間通訊(cell-cell interaction, CCI)視角解析了糖尿病泛血管疾病(diabetic panvascular disease, DPD) [4] 的跨器官機制, 為破解心腎并發(fā)癥難題提供了全新思路.

在單細胞測序技術出現前, 血管研究長期受限于“只見樹木、不見森林”的困境. 2017年, Science 提出“器官特異性血管”概念 [5] , 指出不同器官的血管細胞雖共享基礎結構, 但在基因表達和功能上存在顯著異質性——例如腎臟腎小球內皮細胞的“窗孔結構”、肺部毛細血管的“氣血屏障功能”, 均是器官微環(huán)境塑造的獨特表型. 此后, 單細胞RNA測序(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)技術推動血管研究進入“單細胞時代”: 2020年, Kalucka團隊 [6] 繪制了小鼠血管內皮細胞(endothelial cell, EC)單細胞圖譜, Paik團隊 [7] 解析了人類器官特異性EC的轉錄組特征. 前期我們課題組利用scRNA-seq技術, 針對心臟缺血再灌注損傷(myocardial ischemia-reperfusion injury, MIRI)過程中的免疫機制不清這一關鍵科學問題, 構建了MIRI心臟免疫“時空圖譜”, 明確中性粒細胞的“早期關鍵響應者”地位、揭示了中性粒細胞的“功能異質性”, 發(fā)現Ym-1hi Neu這一具有心肌保護作用的重要亞型 [8] . 但這些研究仍聚焦于單一細胞類型或孤立器官, 未能回答“不同器官的血管如何協同病變”這一核心問題. 我們的這項研究突破了這一局限. 我們整合了8個關鍵器官(心臟、腎臟、腦、肺、肝、下丘腦、視網膜、主動脈)的14個scRNA-seq/snRNA-seq數據集, 構建了包含321358個細胞的“多器官血管單細胞圖譜”, 鑒定出63種細胞類型(含9種血管細胞亞型). 更重要的是, 我們創(chuàng)新性地結合CellChat工具與“頻率模型”, 將跨器官CCI通路分為“高頻通路”和“低頻通路” [3] : 前者在8個器官中均存在, 富集于細胞生長、器官發(fā)育等基礎功能; 后者僅存在于少數器官, 多與炎癥、免疫調控相關. 這一分類不僅解釋了“為何糖尿病會同時損傷多器官(高頻通路異常), 又為何不同器官損傷程度不同(低頻通路器官特異性)”, 更為跨器官疾病研究提供了新的分析模式.

EC作為血管壁的最內層細胞, 是血液與器官實質間的“界面”, 其功能異常被認為是DPD的起始環(huán)節(jié). 過去研究多關注EC的代謝異常, 而我們的研究揭示了EC在跨器官CCI中的“核心樞紐”作用. 研究發(fā)現, 在所有血管細胞中, EC是最主要的“信號發(fā)送者”, 其分泌的配體可與多種細胞(干細胞、免疫細胞、平滑肌細胞)的受體結合, 調控干細胞分化、免疫應答等關鍵過程 [3] . 例如, 心臟EC通過LAMININ通路與心肌細胞通訊, 維持心肌結構穩(wěn)定; 腎臟EC通過COLLAGEN通路與足細胞交互, 調控腎小球濾過功能. 更有趣的是, EC亞型的CCI特征存在顯著異質性: 動脈EC富集骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)、NOTCH等血管生成相關通路, 靜脈EC以PECAM1通路為主, 淋巴EC則特異性表達RELN、白介素2(interleukin 2, IL2)等免疫調控通路. 這一發(fā)現解釋了“為何糖尿病患者不同血管床損傷存在差異”. 例如, 動脈EC的BMP通路異常可能導致主動脈粥樣硬化, 而腎臟腎小球EC的COLLAGEN通路紊亂則加重蛋白尿. 值得注意的是, 我們觀察到一個關鍵現象 [3] : 隨著器官共享頻率的增加, 心臟和腎臟的CCI受體基因表達顯著升高, 且高頻通路的受體蛋白表達量遠高于低頻通路. 這提示心臟和腎臟作為DPD的重要靶器官, 其血管功能更依賴高頻CCI通路的穩(wěn)定——這也為“心腎為何更易受糖尿病損傷”提供了分子解釋.

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitors, SGLT2i; 如達格列凈)是近年來糖尿病治療領域的“明星藥物”, 大量臨床研究證實其可同時降低心衰住院率和腎衰風險 [ 9 , 10 ] , 但具體機制未取得共識. 我們首次揭示了骨形態(tài)發(fā)生蛋白6(bone morphogenetic protein 6, BMP6)在調節(jié)心腎CCI中的關鍵作用( 圖1 ). 通過構建ApoE–/–小鼠2型糖尿病(type 2 diabetes, T2DM)模型(高脂飲食+鏈脲佐菌素誘導), 對比對照組、T2DM組和達格列凈治療組的CCI變化. 研究發(fā)現, T2DM小鼠心腎組織中, BMP信號通路的CCI強度和數量均顯著升高, 其中BMP6(配體)及其受體Bmpr1a的表達上調最為顯著; 達格列凈治療可顯著下調BMP6/Bmpr1a表達, 恢復心腎CCI平衡, 同時可以顯著改善模型小鼠心肌斷裂、腎小球肥大等病理改變 [3] . 這一結果與臨床現象高度契合: SGLT2i并非通過單純降糖, 而是通過調控跨器官CCI通路(BMP6), 打破心腎“惡性循環(huán)”. 從領域進展來看, BMP信號通路此前已被證實與血管鈣化、糖尿病腎病相關 [ 11 , 12 ] , 但我們的研究首次將其與跨器官心腎通訊關聯, 并明確SGLT2i對BMP6的調控作用. 這不僅解釋了SGLT2i“心腎雙護”的機制, 更提出了“BMP6作為DPD治療新靶點”的可能性, 未來若聯合BMP6抑制劑與SGLT2i, 或可進一步提升療效.

圖 1 BMP6在調節(jié)心腎CCI中的關鍵作用

我們的這項研究為跨器官血管疾病研究開辟了新方向, 但仍存在需要完善的環(huán)節(jié). 首先, 研究基于小鼠模型, 而人類糖尿病患者的血管病變存在更復雜的異質性(如合并高血壓、高血脂), 未來需驗證人類樣本中BMP6的角色; 其次, 研究未結合空間轉錄組技術, 無法明確CCI的發(fā)生與特定組織區(qū)域之間的潛在關聯; 最后, 對于非血管細胞(如心肌成纖維細胞、腎臟腎小管細胞)在跨器官通訊中的作用, 仍需進一步探索. 近年來, 跨器官研究已成為心血管代謝領域的新熱點. 隨著空間組學、單細胞蛋白組學技術的發(fā)展, 未來研究將更精準地解析“血管-器官-系統”的通訊網絡; 而基于多器官單細胞圖譜的“數字孿生模型”, 或可模擬不同治療方案對跨器官病變的影響, 為DPD的個體化治療提供決策支持.

參考文獻

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[5] Augustin H G, Koh G Y. Organotypic vasculature: from descriptive heterogeneity to functional pathophysiology . Science , 2017 , 357: eaal2379

[6] Kalucka J, de Rooij L P M H, Goveia J, et al. Single-cell transcriptome atlas of murine endothelial cells . Cell , 2020 , 180: 764 -779.e20

[7] Paik D T, Tian L, Williams I M, et al. Single-cell RNA sequencing unveils unique transcriptomic signatures of organ-specific endothelial cells . Circulation , 2020 , 142: 1848 -1862

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[10] Heerspink H J L, Stefánsson B V, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease . N Engl J Med , 2020 , 383: 1436 -1446

[11] Zhang M, Sara J D, Wang F, et al. Increased plasma BMP-2 levels are associated with atherosclerosis burden and coronary calcification in type 2 diabetic patients . Cardiovasc Diabetol , 2015 , 14: 64

[12] Perera N, Ritchie R H, Tate M. The role of bone morphogenetic proteins in diabetic complications . ACS Pharmacol Transl Sci , 2019 , 3: 11 -20

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