Adv Sci | 中藥配伍減毒賦予科學內涵：大黃拮抗雄黃對中樞神經系統和肝臟的毒性作用

雄黃是一種含有砷的礦物類傳統中藥，早在中國就有超過 2000 年的使用歷史。 一些經典的處方，如用于治療中風的安宮牛黃丸、清熱解毒的牛黃解毒片以及兒科的止保丹，都含有不同劑量的雄黃。但長期以來人們一直堅信“中藥沒有毒性副作用”，這導致一些人違背醫囑濫用含雄黃的制劑。這種濫用行為曾導致一些慢性砷中毒的病例報告，表現為對神經系統、消化系統和皮膚系統的系統性損害。大腦是砷中毒的靶器官之一。因此，砷暴露引起的神經毒性以及與使用藥用雄黃相關的累積效應引起了公眾對中樞神經系統（CNS）損傷的極大關注。 在臨床中，雄黃常與大黃配伍使用。因此，基于降低傳統中藥毒性理論，我們研究了大黃的主要藥效成分——大黃酚對雄黃對中樞神經系統和肝臟的毒性作用的拮抗作用。

2025年11月21日，中國醫科大學姜泓教授團隊在Adv Sci（IF 14.1）發表題為“Realgar-Induced CNS Toxicity: Exploring OTC-Mediated Ornithine Regulation of ZBTB7A Inhibits Astrocyte Glycolysis Based on the Liver–Brain Axis”的文章。闡明雄黃誘導的中樞神經系統毒性機制。大黃酚通過保護星形膠質細胞糖溶功能和肝鳥氨酸循環，拮抗雄黃對中樞神經系統和肝臟的毒性作用。本研究為理解大黃和雄黃的復方及毒性降低作用的機制提供了理論基礎，并為雄黃所致的砷神經毒性及肝毒性預防和控制提供了科學依據和實驗基礎。

摘要

雄黃是一種含砷的中藥，臨床上常用。然而，長期、過量或不加控制地服用含有雄黃的中成藥偶爾會引起不良反應。值得注意的是，雄黃誘導的中樞神經系統（CNS）毒性已經引起了極大的關注。為了闡明雄黃誘導中樞神經系統毒性的分子機制，我們建立了條件干預動物模型（Zbtb7aGfABC1D KD/OtcTBG OE/大黃酚干預）并暴露于雄黃中，建立了轉染si-Zbtb7a的C8-D1A星形膠質細胞系并暴露于iAs3+和鳥氨酸中。單細胞轉錄組測序，代謝組學分析，以及神經行為，分子生物學和組織病理學實驗進行。這些結果表明，雄黃衍生的砷穿過血腦屏障并在額葉積聚。在星形膠質細胞內，砷觸發zbtb7a介導的糖酵解基因Aldoa、Ldha和Pgam1的轉錄抑制，從而降低乳酸水平。這一連串的事件最終導致額葉能量不足，促進細胞凋亡和氧化損傷。這些病理變化表現為學習和記憶能力下降，自發探索能力減弱，以及焦慮樣行為的發展。此外，雄黃抑制肝鳥氨酸轉甲氨基酰基酶（OTC），破壞肝鳥氨酸循環。這種破壞導致鳥氨酸積累，進而調節星形膠質細胞中的轉錄因子ZBTB7A，間接加劇砷的神經毒性作用。此外，大黃酚通過保護星形膠質細胞糖溶功能和肝鳥氨酸循環，拮抗雄黃對中樞神經系統和肝臟的毒性作用。本研究為防治雄黃致神經損傷提供了新的視角和靶點，也為大黃、雄黃在中藥中的應用提供了新的實驗依據和理論指導。

雄黃中的砷通過直接和間接作用導致中樞神經系統毒性。其具體機制在于：在接觸雄黃中的砷后，ZBTB7A 會激活星形膠質細胞中 Aldoa、Ldha 和 Pgam1 的轉錄抑制作用，進而抑制星形膠質細胞的糖酵解，最終導致小鼠的學習和記憶能力下降以及自發探索行為減少；此外，雄黃會損害肝臟功能，抑制肝臟中的 OTC，引發鳥氨酸循環阻滯，并導致鳥氨酸在血液中積聚并進入大腦前葉，這進一步激活 ZBTB7A 并加劇了雄黃中砷的中樞神經系統毒性。此外，大黃酚能夠拮抗雄黃的中樞神經系統毒性。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502591

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