乙肝重磅：全球首個(gè)HBsAg持續(xù)清除適應(yīng)癥藥物獲批，下一款國(guó)產(chǎn)30億大藥？

臨床治愈的實(shí)現(xiàn)，精準(zhǔn)解決了部分患者的核心痛點(diǎn)：擺脫終身服藥、肝癌風(fēng)險(xiǎn)趨近正常人、摘掉“乙肝標(biāo)簽”、正常參與社交、工作，迎接新的人生。

HBV病毒感染生命周期

慢乙肝與臨床治愈

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慢乙肝是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的、病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)的疾病。感染乙肝病毒6個(gè)月內(nèi)，若病毒被清除，不再感染，即為急性肝炎。若6個(gè)月后，病毒未被清除，便會(huì)成為慢乙肝。

決定乙肝是否具有傳染性，主要就是看病毒定量。從臨床看HBV-DNA濃度越高的人，乙肝病毒復(fù)制越活躍，傳染性也就會(huì)越高。如果經(jīng)過治療，病毒低于檢測(cè)下限1000cps/ml，說明傳染性已經(jīng)非常非常低。一般情況下和乙肝患者一起吃飯、握手，共同工作等都不會(huì)造成傳染或傳播，主要是血液、性傳播、和母嬰垂直傳播，以及醫(yī)源性感染等幾種傳播途徑。

作為乙肝大國(guó)，我國(guó)慢性HBV感染人群高達(dá)7,500萬，2022年診斷率僅為 22%，治療率僅15%。不診治會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的長(zhǎng)期健康問題，包括肝損傷、肝硬化和肝癌：

數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)超過 92% 的肝癌由乙肝病毒感染引起；未接受抗病毒治療的慢乙肝患者，肝癌發(fā)生率為14.9% ；接受抗病毒治療的患者，這一比例降至 10.7%；而實(shí)現(xiàn)臨床治愈的患者，肝癌發(fā)生率僅約為1% 。患者心理負(fù)擔(dān)同樣重大，包括害怕透露病情和傳染給他人。歧視和污名化的經(jīng)歷可能會(huì)加劇社會(huì)孤立，導(dǎo)致抑郁和焦慮。

圖源：pexels

我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南（2022版）》中明確了慢乙肝的治療目標(biāo)：最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝癌和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。對(duì)于部分適合條件的患者，應(yīng)追求臨床治愈。

乙肝臨床治愈又稱功能性治愈，指的是停止所有治療后，仍能持續(xù)保持HBsAg陰性、乙肝病毒DNA檢測(cè)不到，乙型肝炎e抗原（HBeAg）陰轉(zhuǎn)，丙氨酸轉(zhuǎn)移酶小于正常值上限，肝組織病理學(xué)改善，停藥后24周后，上述指標(biāo)仍維持不變。

全球首個(gè)新適應(yīng)癥獲批，31%臨床治愈率

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如下圖所示，抗乙肝病毒治療在臨床上有三個(gè)治療里程碑：部分治愈、功能性治愈、徹底治愈。慢乙肝長(zhǎng)遠(yuǎn)的目標(biāo)追求仍是徹底治愈。不過，與丙肝有吉利德推出特效藥Sovaldi能把大部分病人都徹底治愈的情況不同，現(xiàn)有技術(shù)短時(shí)間無法實(shí)現(xiàn)乙肝徹底治愈，只能盡可能提高臨床治愈率。臨床治愈階段，患者的免疫系統(tǒng)足以壓制乙肝病毒，能安全停藥，同時(shí)將肝損傷恢復(fù)，肝癌風(fēng)險(xiǎn)降到最低。

HBV不同治療目標(biāo)

我國(guó)慢乙肝治療的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，始于 “臨床治愈” 理念的提出與實(shí)踐：

2015 年，我國(guó)首次提出慢乙肝 “臨床治愈”的治療方向。

2018 年，“中國(guó)慢乙肝臨床治愈（珠峰）工程” 啟動(dòng)，開啟大規(guī)模真實(shí)世界探索。后續(xù) “星光計(jì)劃”“萌芽項(xiàng)目”“綠洲項(xiàng)目” 等研究進(jìn)一步證實(shí)：臨床治愈是可行的。2022版指南將相關(guān)探索結(jié)果納入推薦，指出PegIFNα（聚乙二醇干擾素α）與核苷（酸）類似物（NA）聯(lián)合治療可幫助部分患者實(shí)現(xiàn)臨床治愈。

今年10月，我國(guó)慢乙肝臨床治愈大規(guī)模真實(shí)世界探索更迎來關(guān)鍵成果：

聚乙二醇干擾素 α-2b（派格賓）聯(lián)合核苷類藥物用于成人慢乙肝患者HBsAg持續(xù)清除的治療方案正式獲NMPA 批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)獲批該適應(yīng)癥的藥物。這一適應(yīng)癥的獲批具有劃時(shí)代意義，標(biāo)志著我國(guó)慢乙肝治療從傳統(tǒng)的“病毒抑制”邁向“臨床治愈”新階段。

據(jù)介紹，PegIFNα-2b（派格賓）是廈門特寶生物工程股份有限公司自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥，于2016年獲批上市，我國(guó)才擁有第一個(gè)具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的長(zhǎng)效干擾素藥物。 過去，派格賓僅作為抗病毒治療的工具之一，隨著本次全球首個(gè)新適應(yīng)癥獲批，該藥物正式升級(jí)為實(shí)現(xiàn)臨床治愈的可靠路徑，為既往的“老本行”賦予了“新使命”。

臨床研究顯示，派格賓聯(lián)合核苷（酸）類似物治療，在停藥24周后，31.4%的患者實(shí)現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰且HBV DNA持續(xù)抑制，且此效果104周的延長(zhǎng)隨訪中維持率約90%，為患者帶來停藥后長(zhǎng)期健康管理的新可能。

據(jù)了解，該研究納入NA經(jīng)治、HBV DNA<100 IU/mL、HBeAg<10 COI、HBsAg<1,500 IU/mL的慢乙肝患者，隨機(jī)分配至三個(gè)治療組：

組1：TDF 單藥治療；

組 2：TDF 聯(lián)合 PegIFNα-2b 180 μg/w；

組 3：TDF 聯(lián)合 PegIFNα-2b 90 μg/w；

同時(shí)設(shè)有初治患者組（組4），接受 TDF 聯(lián)合 PegIFNα-2b 180 μg/w 治療。

整個(gè)研究過程包括144周的治療期和24周的隨訪期。研究結(jié)果令人振奮：

圖注：NA經(jīng)治患者在EOT和EOF時(shí)的HBsAg清除率（PegIFNα-2b和TDF均停藥）

治療結(jié)束后隨訪 24 周時(shí)，組2實(shí)現(xiàn)HBsAg清除且HBV DNA檢測(cè)不到的患者比例突破30%。

圖注：各組52周時(shí)的臨床治愈維持率

在52周延長(zhǎng)隨訪（即完成治療后停藥76周）時(shí)，組2中已治愈患者的臨床治愈狀態(tài)維持率高達(dá)100%。持續(xù)隨訪至104周時(shí)，這一比例仍穩(wěn)定在約90%的高位。

上述臨床治愈的實(shí)現(xiàn)，精準(zhǔn)解決了部分患者的核心痛點(diǎn)：擺脫終身服藥、肝癌風(fēng)險(xiǎn)趨近正常人、摘掉“乙肝標(biāo)簽”、正常參與社交、工作，迎接新的人生。

必看備注：派格賓（180μg / 支）單價(jià)約600~800元，用藥周期長(zhǎng)、用藥成本高，目前僅部分地區(qū)如福建于2024年7月簽訂集中采購合同，180μg/ 支、135μg/ 支兩種規(guī)格的價(jià)格分別下降了153.1元和122.33元。國(guó)家醫(yī)保局查詢顯示，該藥已納入醫(yī)保乙類目錄（可按一定比例報(bào)銷慢乙肝治療一年用藥費(fèi)用，部分患者長(zhǎng)達(dá)2-3年的后續(xù)用藥需自費(fèi)，因此若用藥半年不起效，可能提示終止）。

另臨床治愈率為31.4%，并非所有患者均能獲益，并且存在明確的禁忌證，治療過程較為復(fù)雜，患者應(yīng)正規(guī)就診，由專業(yè)醫(yī)生制定個(gè)體化治療和管理方案。治療期間的不良反應(yīng)，需要全程監(jiān)測(cè)，與醫(yī)生充分溝通，做好應(yīng)對(duì)和管理。

下一款國(guó)產(chǎn)30億大藥或?qū)⒄Q生

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摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)：截至2024年10月，我國(guó)獲批用于慢乙肝治療的長(zhǎng)效干擾素只有三款產(chǎn)品，分別為羅氏派羅欣、默沙東佩樂能以及特寶生物派格賓。佩樂能已停產(chǎn)，派羅欣已于2022年末退出中國(guó)市場(chǎng)，而派格賓由于具備本土優(yōu)勢(shì)，獲批上市后銷售額實(shí)現(xiàn)快速增長(zhǎng)，于2021年首次突破10億，2023年派格賓全國(guó)醫(yī)院銷售額為18.72億元，市場(chǎng)份額達(dá)90.96%。

2024年，特寶生物銷售了410.71萬支派格賓，銷售收入24.47億元，在醫(yī)院長(zhǎng)效干擾素市場(chǎng)占比接近95%。隨著其獲批全球首個(gè)HBsAg持續(xù)清除適應(yīng)癥，未來銷量有望持續(xù)拉漲，向著30億量級(jí)的國(guó)產(chǎn)大藥進(jìn)發(fā)。

當(dāng)然也有觀點(diǎn)認(rèn)為，目前全球諸多乙肝創(chuàng)新藥研發(fā)已至關(guān)鍵臨床期，且臨床數(shù)據(jù)及副作用優(yōu)于干擾素，未來可能會(huì)形成對(duì)該藥的市場(chǎng)瓜分圍剿。蓋德視界此前也報(bào)道過，多款具有臨床治愈潛力的乙肝新藥（如 GSK836、AHB-137 等）將有望為大家提供更多新選擇，詳見：

此外，靶向 cccDNA 的特異性藥物、基因編輯技術(shù)等 “完全治愈導(dǎo)向” 的治療手段已進(jìn)入早期研發(fā)階段。隨著這些技術(shù)的突破，未來慢乙肝治療有望從 “臨床治愈” 進(jìn)一步邁向 “完全治愈”，真正終結(jié)乙肝對(duì)人類健康的威脅。

參考來源：

[1] 丁香園

[2] 肝博士

[3] 派來幫您

[4] 藥物雜評(píng)

[5] 蓋德歷史報(bào)道

制作策劃

策劃：May / 審核校對(duì)：Jeff

撰寫編輯：May / 封面圖來源：網(wǎng)絡(luò)

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