孫愛軍/葛均波教授團隊發(fā)現(xiàn)ZBP1介導(dǎo)心肌細(xì)胞死亡新機制，為心肌梗死治療提供全新靶點！

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心肌缺血再灌注 (I/R) 損傷是抵消再灌注治療益處的主要因素。心肌細(xì)胞死亡是 I/R 損傷的基本病理特征。然而，據(jù)報道，針對單一類型的細(xì)胞死亡無法有效預(yù)防 I/R 損傷。ZBP1 已被證實是一種核酸傳感器，可激活炎癥和多種細(xì)胞死亡信號通路。然而，ZBP1 在成年心肌細(xì)胞中的具體作用，尤其是在缺乏核酸配體的情況下，仍未得到充分探索。

2025 年 10 月 7 日，復(fù)旦大學(xué)孫愛軍和葛均波共同通訊在 Signal Transduction and Targeted Therapy 在線發(fā)表題為 “Z-DNA-binding protein 1 exacerbates myocardial ischemia?reperfusion injury by inducing noncanonical cardiomyocyte PANoptosis” 的研究論文。 該研究通過對不同 I/R 階段的動態(tài)轉(zhuǎn)錄組分析揭示了一組在細(xì)胞死亡相關(guān)過程中顯著富集的基因，其中 ZBP1 在 I/R 損傷小鼠模型和公開的人類缺血性心肌病數(shù)據(jù)集中均表現(xiàn)出顯著的表達變化。

心肌細(xì)胞是 I/R 損傷后表達 ZBP1 的主要細(xì)胞類型。缺氧/復(fù)氧應(yīng)激誘導(dǎo)成年心肌細(xì)胞中多種指示全層細(xì)胞凋亡（PANoptosis）的細(xì)胞死亡標(biāo)志物上調(diào)，而ZBP1缺陷可減輕這種上調(diào)。與傳統(tǒng)細(xì)胞死亡抑制劑治療相比，心肌細(xì)胞特異性Zbp1缺陷可改善缺血再灌注（I/R）誘導(dǎo)的全層細(xì)胞凋亡，從而顯著減少心肌梗死面積。相反，成年小鼠心肌Zbp1過表達則直接誘導(dǎo)心臟重塑和心力衰竭。機制上，ZBP1通過促進ZBP1/RIPK3/CAS8/CAS6 PANoptosome復(fù)合物的形成來驅(qū)動心肌細(xì)胞全層細(xì)胞凋亡。虛擬篩選和實驗驗證揭示了一種新型小分子化合物MSB，它對ZBP1具有高結(jié)合親和力，可在體內(nèi)外有效減輕心肌I/R損傷。總的來說，這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了 ZBP1 作為心肌細(xì)胞 PANoptosis 介質(zhì)的作用，并表明針對 ZBP1 可能是減輕心肌 I/R 損傷的一種有希望的策略。

心肌梗死已成為全球發(fā)病率和死亡率的主要原因。盡管緊急血運重建等標(biāo)準(zhǔn)治療方法能夠有效恢復(fù)缺血組織的血液供應(yīng)，但再灌注過程可能誘發(fā)更多心肌細(xì)胞死亡并導(dǎo)致持續(xù)性心臟損傷。這一過程以心肌缺血-再灌注 (I/R) 損傷為特征，會抵消再灌注治療的有益作用。因此，臨床仍需闡明 I/R 損傷的致病機制并制定治療策略以減輕其有害后果。

心肌細(xì)胞過度死亡是心肌 I/R 損傷的基本病理特征。終末分化心肌細(xì)胞的丟失不僅會增加急性期梗死面積，還會促進遠(yuǎn)期心臟重塑和心力衰竭的發(fā)生。細(xì)胞凋亡和壞死最初被認(rèn)為是心肌 I/R 損傷的主要細(xì)胞死亡方式。近年來，心血管疾病中發(fā)現(xiàn)了不同于細(xì)胞凋亡的新型受調(diào)控細(xì)胞死亡形式，包括壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡和鐵死亡。然而，在缺血再灌注損傷期間，不同細(xì)胞死亡形式之間相互作用的程度和機制仍不清楚。一系列先前的研究提出了一個高度協(xié)調(diào)的細(xì)胞死亡過程的統(tǒng)一范式——全細(xì)胞凋亡 (PANoptosis)，其分子特征與細(xì)胞焦亡、細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡相似。PANoptosis 由 PANoptosome 復(fù)合物調(diào)控，該復(fù)合物由三種細(xì)胞死亡途徑的關(guān)鍵分子組成。PANoptosome 的分子組成具有環(huán)境依賴性，會根據(jù)起始刺激而變化；然而，它通常包含三類主要成分：感知病原體或損傷相關(guān)分子模式 (PAMPs 或 DAMPs) 的模式識別受體、銜接蛋白和催化效應(yīng)分子。PANoptosis 是先天免疫反應(yīng)的核心機制，可被多種致病刺激激活。除傳染病外，越來越多的證據(jù)表明，PANoptosis 與多種病理狀態(tài)的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，包括自身炎癥性疾病和癌癥。近期研究也揭示了神經(jīng)元缺血中存在類似 PANoptosis 的細(xì)胞死亡，從而拓展了人們對 PANoptosis 相關(guān)觸發(fā)因素的理解。然而，PANoptosis 及其相關(guān)機制在心肌缺血/再灌注損傷中的作用仍有待進一步研究。

Z-DNA結(jié)合蛋白1（ZBP1），也稱為DNA依賴性干擾素調(diào)節(jié)因子激活劑（DAI）或DLM1，最初被鑒定為第一個胞質(zhì)DNA的先天性免疫傳感器，特別是采用Z構(gòu)象的雙鏈核酸。該蛋白與其小鼠對應(yīng)物具有47％的序列同源性，與大鼠直系同源物具有46％的序列同源性。在結(jié)構(gòu)上，ZBP1由兩個N端Z核酸（Z-NA）結(jié)合域（Zα1和Zα2），兩個中心受體相互作用蛋白同型相互作用基序（RHIM）和一個C端信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域（SD）組成。Zα結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)分布，包括定位到應(yīng)激顆粒（SG）和加工體（PB），同時主要介導(dǎo)對左手雙鏈核酸（Z-DNA和Z-RNA）的特異性識別。RHIM結(jié)構(gòu)域促進同型RHIM-RHIM 相互作用，從而能夠募集含有 RHIM 的激酶，例如受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸激酶 1 (RIPK1) 和受體相互作用蛋白激酶 3 (RIPK3)，它們以依賴于環(huán)境的方式引發(fā)炎癥和程序性細(xì)胞死亡。最后，SD 結(jié)構(gòu)域通過與 TANK 結(jié)合激酶 1 (TBK1) 和干擾素調(diào)節(jié)因子 3 (IRF3) 相互作用，介導(dǎo)響應(yīng)免疫刺激 DNA 的 I 型干擾素信號傳導(dǎo)。ZBP1 的結(jié)構(gòu)使其能夠調(diào)節(jié)原型 PANoptosome 的組裝并啟動 PANoptosis。越來越多的證據(jù)表明，各種微生物感染能夠以ZBP1依賴的方式引發(fā)全層細(xì)胞凋亡（PANoptosis），ZBP1作為先天免疫防御的重要組成部分，通過促進感染細(xì)胞的清除發(fā)揮重要作用。然而，鑒于成年心肌細(xì)胞的獨特特性，例如其有限的增殖能力和高度組織化的結(jié)構(gòu)，ZBP1在這些細(xì)胞中的具體作用仍未得到充分探索。

圖1 綜合生物信息學(xué)分析確定了 ZBP1 在心肌 I/R 損傷中的重要作用（圖源自 Signal Transduction and Targeted Therapy ）

本研究通過時間序列RNA測序（RNA-seq）分析，揭示了一組基因在心肌缺血后再灌注期表達上調(diào)。這些基因與細(xì)胞死亡相關(guān)的過程相關(guān)。進一步的整合分析顯示，ZBP1在研究團隊開發(fā)的缺血/再灌注損傷小鼠模型和公開的人類缺血性心肌?。↖CM）數(shù)據(jù)集中均表現(xiàn)出顯著的表達變化。心肌細(xì)胞是響應(yīng)缺血/再灌注損傷而表達ZBP1的主要細(xì)胞類型。缺氧/復(fù)氧應(yīng)激誘導(dǎo)成年心肌細(xì)胞中多種指示全層細(xì)胞凋亡（PANoptosis）的細(xì)胞死亡標(biāo)志物上調(diào)，而ZBP1缺乏可減輕這種現(xiàn)象。小鼠心肌細(xì)胞中條件性Zbp1缺乏可減輕缺血再灌注（I/R）誘導(dǎo)的PANoptosis和心臟重塑。相反，條件性Zbp1過表達則直接誘導(dǎo)心臟重塑和心力衰竭，而細(xì)胞死亡抑制劑可減輕其作用。機制上，ZBP1通過調(diào)節(jié)非經(jīng)典的ZBP1/RIPK3/CAS8/CAS6 PANoptosome組裝來驅(qū)動心肌細(xì)胞PANoptosis。隨后，虛擬篩選鑒定出一種新型小分子化合物MSB，并經(jīng)實驗進一步驗證其對ZBP1具有高結(jié)合親和力，可在體內(nèi)外有效減輕心肌缺血-再灌注損傷?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了 ZBP1 作為心肌細(xì)胞 PANoptosis 介質(zhì)的作用，并表明其有可能成為心肌 I/R 損傷的新治療靶點。

來源：iNature 微信公眾號

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02430-5

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