中國藥企出海：路徑、玩家與終局

舊夢 李昀 | 撰文

舊夢 | 編輯

上周，川普將對中國創(chuàng)新藥施加行政令的傳聞，攪動了中美兩地的生物制藥界。前有“生物安全法案”，后有“川普限制令”，中國創(chuàng)新藥如今被逼到了一個尷尬的境地中。

過去，人們嘗試著采取一種迂回、安全的方式來逃避地緣政治風(fēng)險，新模式NewCo便是其中代表；現(xiàn)如今，隨著來自美國政府的“圍追堵截”愈發(fā)頻繁，人們需要面對現(xiàn)實：也許并不存在間接回避沖突的方式。

在中美關(guān)系緊張程度不斷上升的背景下，中國企業(yè)全球化的挑戰(zhàn)愈發(fā)凸顯。而另一邊，從行業(yè)的歷史發(fā)展階段來講，“走出去”也是中國制藥公司實現(xiàn)長期競爭力的必由之路。

面對政策摩擦、技術(shù)壁壘和市場準(zhǔn)入不確定性，如何在風(fēng)險與機(jī)遇之間找到平衡，成為中國藥企“出海”的核心命題。

說得更直接一些，對于創(chuàng)新藥這種高投入、長周期的生意，單一的中國市場已經(jīng)撐不起它的估值邏輯。一方面是醫(yī)?？刭M的“天花板”壓頂，另一方面是同質(zhì)化靶點的“內(nèi)卷”消耗。

因此，“出海”不再是為了“錦上添花”，而是為了尋找新的、更大的利潤池，兌現(xiàn)研發(fā)管線的真實價值，是支撐公司長期生存和發(fā)展的“生命線”。

作為“被摸著過河”最多的公司，百濟(jì)的全球化成果整個行業(yè)有目共睹。

這家公司從誕生之日起，就不是一家單純的“中國公司”，而是一家總部在中國的“全球新藥研發(fā)公司”。創(chuàng)始人歐雷強(qiáng)（John Oyler）和王曉東博士的中美“雙重背景”，決定了公司在從零到一搭建體系時，就自帶全球化基因。

這帶來一個最大的好處，就在于人才與組織架構(gòu)的全球化。二人在全球生物醫(yī)藥界的影響力，使得公司在一開始便能大量招募擁有跨國藥企（MNC）資深背景的科學(xué)家、臨床開發(fā)和商業(yè)化專家，形成了一個“人才聯(lián)合國”。

在這種“對標(biāo)全球TOP”的團(tuán)隊背景下，百濟(jì)又很好地抓住了08年之后以及2020年前后的兩輪全球資本熱潮，大廠的合作背書+明星資本的加持，推動著這家公司從一開始便能高舉高打，使其具備了與任何一家MNC同臺競技的研發(fā)效率和商業(yè)化執(zhí)行力，從而實現(xiàn)了真正的、可持續(xù)的全鏈條成長。

品牌塑造的關(guān)鍵一役，是2015年前后那場極具風(fēng)險的“豪賭”。當(dāng)同行還在國內(nèi)市場“內(nèi)卷”時，百濟(jì)選擇在全球范圍內(nèi)，用核心產(chǎn)品澤布替尼“頭對頭”撼動百億美元藥物伊布替尼。ALPINE研究的勝利，一舉奠定了百濟(jì)“科學(xué)驅(qū)動、品質(zhì)過硬”的國際品牌形象，是其后續(xù)高價值商業(yè)化的基石。

百濟(jì)在國際化的成功，也給后來者留下了一套出海道路很成熟的公式：有全球價值的產(chǎn)品+成熟的海外注冊體系+完整的商業(yè)化運營支撐。

不過，中國絕大多數(shù)biotech拿不到“美國科學(xué)院院士+華爾街頂級職業(yè)經(jīng)理人”這樣的高調(diào)出身，也缺少“7年100億”砸錢的高瓴、以及新基/安進(jìn)這樣的忠實伯樂。

但一批后來者們，也在用新的方式去探索一條屬于自己的、獨特的走出去的道路。

比如君實生物，憑借特瑞普利單抗打開美國市場，目前在幾個大洲都有自己的商業(yè)化落地；傳奇生物依托與強(qiáng)生的合作快速完成產(chǎn)能建設(shè)和品牌布局；百利天恒通過并購SystImmune在ADC領(lǐng)域布下重要一子，同時也在雙抗ADC領(lǐng)域探索出一片新的天地。

而剩下的，以康方生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥等為代表，它們當(dāng)下的戰(zhàn)略核心是做好研發(fā)，將產(chǎn)品的臨床價值做到最大化，然后通過License deal的形式，讓MNC合作伙伴來完成全球供應(yīng)鏈建設(shè)和海外品牌塑造與商業(yè)化。

不過在這其中，有一個非典型發(fā)展路徑，用一套務(wù)實的差異化出海方式，同樣打出了一片自己的天地，這家公司就是復(fù)宏漢霖。

大多數(shù)Biotech的故事，是從一個革命性的靶點或技術(shù)開始，然后投入巨資進(jìn)行全球臨床，前途充滿不確定性。復(fù)宏漢霖的起步，選擇了技術(shù)門檻相對明確，但對生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制和成本管理要求極高的生物類似藥。

生物類似藥對應(yīng)的是一種“相對確定性高+回報相對可觀”的新藥研發(fā)策略，而在國際化的大舞臺上，因為同樣涉及到從藥理到臨床上安全&有效性的驗證、分析學(xué)的比對，這背后對臨床、注冊以及CMC的要求，并不比創(chuàng)新藥低。

順便提一句，F(xiàn)DA近期提高對生物類似藥的注冊要求，雖不再一律要求大型III期臨床試驗，但需在美國本土入組患者。該政策也整體提高了這類產(chǎn)品的進(jìn)入壁壘。

復(fù)宏漢霖用漢曲優(yōu)（曲妥珠單抗）趟出了一條完整的大分子產(chǎn)品海外注冊之路，也為公司打下了出海體系化的基石。

首先，作為首個在中、美、歐三大主流市場均獲批的“中國籍”生物類似藥，它為復(fù)宏漢霖的生產(chǎn)與質(zhì)量體系贏得了最權(quán)威的“全球通行證”；其次，持續(xù)高增長的海外銷售收入，為公司提供了寶貴的現(xiàn)金流“彈藥”；最后，過硬的產(chǎn)品力吸引了眾多國際巨頭合作，為其編織了一張覆蓋近百個國家和地區(qū)的商業(yè)網(wǎng)絡(luò)，為后續(xù)創(chuàng)新藥出海鋪平了道路。

事實上，放眼全球制藥行業(yè)，生物類似藥也是一個很好的平衡研發(fā)風(fēng)險的品類，在安進(jìn)、輝瑞這樣有著穩(wěn)固商業(yè)化體系的大廠里，biosimilar也是其管線列表里的?？汀?/p>

只是在當(dāng)年國內(nèi)創(chuàng)新藥的狂熱情緒下，押注該方向看起來不夠“性感”，因此在當(dāng)前的資本熱潮中并不顯眼。但復(fù)宏漢霖從一開始考慮的便是一條更長遠(yuǎn)的路：那便是借助生物類似藥搭建一套成熟的海外注冊體系以及配套的商業(yè)化運營團(tuán)隊。

而接下來要做的，就是全面化身曾經(jīng)無數(shù)生科學(xué)子爭先恐后要去當(dāng)?shù)恼嬲?strong>“創(chuàng)新藥逐夢者”。

只是，相比于多數(shù)雙創(chuàng)公司，復(fù)宏漢霖是站在了擁有一套完整的全球化臨床+注冊+生產(chǎn)+商業(yè)化運營體系的巨人肩膀之上。

需要明確的是，此前國內(nèi)的創(chuàng)新藥行業(yè)，太過糾結(jié)于“First in Class”。但無論是康方的PD-1/VEGF、還是百濟(jì)澤布替尼，這些都告訴市場，在走向全球的道路上，是不是“first”并沒有太大關(guān)系，關(guān)鍵是有沒有相對現(xiàn)有療法更高的“臨床增量”，做到Best in Class，或者Best in Disease。

復(fù)宏漢霖聚焦BIC/BID的策略，其實在其創(chuàng)新1.0階段——斯魯利單抗（H藥）身上能看到些許影子。

在PD-1這個“紅?！笔袌?，H藥沒有選擇與MNC的重磅炸彈藥物在非小細(xì)胞肺癌等“大適應(yīng)癥”上“硬碰硬”，而是巧妙地選擇了小細(xì)胞肺癌（SCLC）作為突破口，成為全球首個獲批一線治療小細(xì)胞肺癌的抗PD-1單抗，并在ESMO 臨床獲益量表（MCBS）評估中獲ES-SCLC適應(yīng)癥中拿到目前最高分，超過阿斯利康的度伐利尤單抗和羅氏的阿替利珠單抗，進(jìn)一步證明其在改善患者生存和生活質(zhì)量方面填補了巨大的臨床空白。

H藥的商業(yè)化落地驗證了其適應(yīng)癥選擇的戰(zhàn)略前瞻性，而打造出一整套BIC/BID的臨床差異化優(yōu)勢，則仰仗于扎實而有力的臨床運營團(tuán)隊。而這，此前公司基于生物類似藥打造成現(xiàn)成的全球化運營團(tuán)隊，便顯得尤為重要了。

（2023年，復(fù)宏漢霖在美國路易斯安那州新奧爾良市順利召開了第二次美國研究者大會）

FDA作為全球藥品監(jiān)管燈塔，H藥去年提交歐盟上市申請并于今年2月獲批之后，復(fù)宏漢霖便正式加速了H藥在FDA的注冊沖鋒，在聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC的適應(yīng)證上，其美國單一市場的橋接試驗到今年九月已完成近200人入組，這也是當(dāng)前在美國入組最多的小細(xì)胞肺癌臨床試驗。

常規(guī)的三期橋接試驗患者規(guī)模在50-150這個區(qū)間，復(fù)宏漢霖選擇一條踏實、穩(wěn)健、高規(guī)格的策略，去夯實自己創(chuàng)新藥國際化之路，也為H藥在FDA的落地不斷筑牢確定性。與此同時，公司也在積極推進(jìn)H藥一線治療局限期SCLC的III期國際多中心試驗，已完成全球入組。

這些，都離不開曾經(jīng)搭建好的成熟海外臨床運營體系。

而到了創(chuàng)新2.0時代，復(fù)宏漢霖基于創(chuàng)新技術(shù)平臺打造的兩款重磅分子，HLX43 (PD-L1 ADC)和HLX22 (新表位HER2單抗)，能去承載公司真正走向全球、躋身準(zhǔn)MNC的想象力也更多了起來。

HLX43 作為一款潛在的Best-in-Class廣譜抗腫瘤ADC，顛覆性在于其“高效低毒”的特性以及“不依賴生物標(biāo)志物篩選”的巨大商業(yè)潛力。這意味著它可以覆蓋更廣泛的患者人群，極大地簡化臨床應(yīng)用。

目前，復(fù)宏漢霖在美國已經(jīng)開始推進(jìn)HLX43用于非小細(xì)胞肺癌二線及以后的國際多中心II期試驗。同時，其用于胸腺鱗癌的I期國際多中心試驗也同步啟動，作為一類罕見瘤種，使得HLX43有望通過孤兒藥路徑加速全球上市。而單藥之外，HLX43聯(lián)用其他產(chǎn)品的臨床試驗也正在進(jìn)行中，進(jìn)一步探索“ADC+IO”的協(xié)同抗腫瘤療效。

HLX22雖然是一個“傳統(tǒng)”靶點，但獨特的設(shè)計使得其在胃癌領(lǐng)域展現(xiàn)出確切的“顛覆性”療效，也是基于這種確定性，復(fù)宏漢霖也拿出了一套極具“野心”的臨床開發(fā)策略——頭對頭挑戰(zhàn)一線胃癌治療的全球標(biāo)準(zhǔn)療法（曲妥珠單抗+化療±帕博利珠單抗）。

這種策略風(fēng)險極高，但一旦成功，回報也是巨大的，意味著它有潛力直接改寫全球胃癌治療指南，成為新的基石療法。

HLX22亮相ASCO

這兩款產(chǎn)品共同構(gòu)成了公司向“全球頂級創(chuàng)新玩家”躍遷的全新研發(fā)中樞。

而HLX43和HLX22這兩款產(chǎn)品，并沒有沿用H藥的老路——在中國獲批后再走向歐美，而是直接在注冊臨床階段就直接啟動全球多中心的大規(guī)模臨床，也是基于其打造的成熟全球臨床&注冊體系。

經(jīng)了解，目前公司已累計完成800余項藥政注冊申請，并收獲600余項藥政注冊批準(zhǔn)，并在美國、歐盟、東南亞、日本等主流醫(yī)藥“高地”已搭建成熟的、自主運營的臨床團(tuán)隊。

這使得公司對于“高潛產(chǎn)品”的全球化注冊不再是一場“豪賭”，而是一件高確定性、高成功率的事情。

這些，都是曾經(jīng)依靠生物類似藥打下的“江山”。

而事實上，這套體系除了承接更高臨床價值的創(chuàng)新2.0、乃至未來基于三大技術(shù)平臺誕生的3.0分子的全球化進(jìn)軍野心，也仍舊在賦能其既有的生物類似藥業(yè)務(wù)。

就在前不久，其HLX14（地舒單抗生物類似藥）Bildyos和Bilprevda剛剛拿到FDA上市許可，而此前HLX14就已斬獲歐洲藥品管理局人用藥品委員會積極意見。值得注意的是，相較于此前漢曲優(yōu)在中歐和美國的獲批時間相隔了4年，這一次海外先行，且?guī)缀跏峭将@得歐美監(jiān)管認(rèn)可，并于注冊臨床試驗啟動前便拿到Organon這家從默沙東分拆出來的MNC的合作背書，也驗證了其全球化產(chǎn)品開發(fā)與注冊能力的進(jìn)化。

此外，復(fù)宏漢霖還擁有一套經(jīng)過近100項由各國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)和國際商業(yè)合作伙伴進(jìn)行的多項實地核查及審計的高標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)能，這為其各種創(chuàng)新產(chǎn)品提供了堅實的生產(chǎn)保障。

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從歷史后視鏡來看， 復(fù)宏漢霖提供了一個獨特的投資范本。它證明了中國藥企在全球化的道路上，并非只有“高舉高打”一條路可走。

通過“生物類似藥先行，創(chuàng)新藥差異化突破，厚積薄發(fā)”的務(wù)實策略，同樣可以構(gòu)建起堅實的全球化業(yè)務(wù)。公司走出了一條確定性高、持續(xù)性強(qiáng)、不因外部周期所動、并不斷有成果落地的國際化道路。

如今的復(fù)宏漢霖，在全面國際化上有一套進(jìn)退自如、游刃有余的打法：

對于“可復(fù)制性強(qiáng)、確定性高”的生物類似藥業(yè)務(wù)，公司可以借助BD授權(quán)合作來cover創(chuàng)新藥研發(fā)開支；與此同時，后續(xù)的供應(yīng)和商業(yè)化分成能進(jìn)一步構(gòu)筑海外業(yè)務(wù)增長基礎(chǔ)。

H藥作為公司創(chuàng)新1.0的產(chǎn)品，目前海外的商業(yè)化雛形已基本搭建完畢，只待FDA的獲批進(jìn)一步加速其商業(yè)化放量。

對于創(chuàng)新2.0的新品，目前公司在全球核心市場的注冊性臨床正在全面加速，在高臨床確定性+高運營容錯性下，復(fù)宏漢霖這些承載其在“務(wù)實出?！钡缆飞纤苓_(dá)到的終極高度的新品，正在變得未來可期。

而更多的富有競爭力、差異化創(chuàng)新的產(chǎn)品也正在路上。

回到文章開頭提到的困境——在愈發(fā)頻繁的“圍追堵截”之下，中國創(chuàng)新藥“走出去”的必要性也就更為迫切：因為只有在全球化體系中融得更深，簡單地借助“行政力量”去把它抽離出來的難度也就更高。

而另一邊，創(chuàng)新藥不同于一般商品，它終究是一個治病救人的東西。

正如Bloomberg Intelligence首席分析師Sam Fazeli 9月12日在一檔播客中指出，無論是傳奇生物的Carvykti，還是百濟(jì)神州的Brukinsa，抑或是復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗，都是“中國原研、全球認(rèn)可”的代表。

創(chuàng)新不一定非要局限在法國、比利時、美國，抑或是中國，只要是對患者有利的，它不應(yīng)該被政策所左右，每一個國家都理應(yīng)獲得用藥的機(jī)會。

回過頭看百濟(jì)和復(fù)宏漢霖們所做的事，他們也是在為全球患者能用上更好的療法貢獻(xiàn)一份力量。只是，這件事以前是歐美biotech和MNC的專屬，如今輪到了中國公司來牽頭而已。

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