突發！明星肝病新藥美國退市，國內仿制也沒戲了？

9月11日（當地時間）， Intercept Pharmaceuticals宣布自愿從美國市場撤回Ocaliva（Obeticholic acid，奧貝膽酸，OCA），用于治療原發性膽汁性膽管炎（PBC）。同時，FDA還暫停所有涉及奧貝膽酸臨床試驗。

原發性膽汁性膽管炎 (PBC) 是一種罕見、進行性且慢性的自身免疫性疾病，主要影響肝臟內的膽管，最常見于40歲以上的女性。若不加以治療，膽汁酸會在肝臟中積聚，導致炎癥和瘢痕形成（纖維化），最終可能發展為肝硬化、需要肝移植甚至危及生命。

OCALIVA (奧貝膽酸) 作為一種法尼醇X受體 (FXR) 激動劑，曾于2016年獲得 FDA 的加速批準，用于治療對熊去氧膽酸 (UDCA) 反應不足或不耐受的成年 PBC 患者。它一度是 PBC 領域唯一獲批的二線療法。

2024年11月，FDA發出完整回復函（CRL）拒絕完全批準。次月，FDA發布安全性警示指出其有嚴重肝損傷安全性風險。同月，歐盟法院駁回Advanz Pharmaceutical針對EMA今年9月份做出的暫停Ocaliva上市許可的上訴，其意味著Ocaliva在歐盟和歐洲經濟區（EEA）的退市即時生效。

奧貝膽酸自2016年獲批，首年銷售額約1800萬美元；2018年銷售額增長至約1.78億美元；2019年達2.5億美元，2020年增至3.1億美元。2020年后銷售額穩定在3億美元左右。

面對美國退市，原研公司Intercept美國總裁Vivek Devaraj說，“我們仍然相信，所有臨床和真實世界證據都支持 OCALIVA 用于適當的患者，我們為OCALIVA在推進PBC患者護理方面做出的貢獻感到自豪。雖然我們對OCALIVA的收益風險狀況的看法與FDA不同，但我們尊重其要求，并做出了這一艱難的決定，為患者和處方者提供明確的指導，我們仍然致力于肝病學的創新，并滿足患者和醫生的需求。”

值得關注的是，原研Intercept此前在中國申請進口。國內則有正大天晴和南京正大天晴等9家企業按3類申報臨床并獲批臨床，而恒瑞已申報生產未批準。正大天晴和南京正大天晴是在完成BE和3期驗證性臨床后，雙保險申請上市。然而在8月初，雙保險措施都迎來國家藥品監督管理局下發的藥品通知件,未獲批！

正大天晴從2017年開始BE研究，2020年申請3期驗證性臨床，到2024年2月按3類申請仿制上市，研發8年，終究功虧一簣。

醫藥專利分析報道指出，從審評結局來說，應該是看到歐美兩大監管體系相繼對某藥物采取限制措施，參照做出國內拒絕批準，以避免重蹈“上市后再撤市”的覆轍。其他正在報產奧貝膽酸片的企業，結局應該一致。此次事件提示國內仿制藥企：單純追求首仿速度已不足以應對監管挑戰，在立項評估時，需加強對原研藥物國際安全爭議的前瞻性研判，建立更完善的風險收益評估模型。

Coherent Market Insights過去的報告顯示，2017年全球PBC治療市場規模為5.26億美元，未來10年復合增長率將保持在36.3%，預計2026年將達到85.93億美元。

全球獲批治療PBC的藥物非常有限。其中熊去氧膽酸（UDCA）是全球公認的PBC一線治療藥物，截至去年6月，全球僅增加兩款后獲批新藥：Ocaliva（奧貝膽酸）和Iqirvo（elafibranor），在研藥物則如下圖所示：

全球部分在研PBC藥物

圖源：藥智網

[1] 藥訊隨說

[2] 醫藥專利

[3] 藥智網

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