《細(xì)胞·代謝》：反式脂肪太毒了！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新的反式脂肪促進動脈粥樣硬化機制，膽固醇不是唯一的“壞蛋”

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知道反式脂肪酸不是什么好東西，但沒想到它還能有新的壞花樣兒。

今日，索爾克研究所的科研團隊在《細(xì)胞·代謝》雜志發(fā)表論文，研究者們發(fā)現(xiàn)，反式脂肪酸促進動脈粥樣硬化形成，主要是通過鞘脂（sphingolipid），而非我們更熟悉的“壞脂肪”膽固醇。

高反式脂肪酸飲食會促進小鼠肝臟分泌鞘脂和極低密度脂蛋白（VLDL）到循環(huán)中，從而加速了斑塊生成。

好在研究者們也找到了這條通路的“總開關(guān)”，以鞘脂合成的限速酶SPT為靶點就有希望對抗反式脂肪酸的毒手。

當(dāng)然，最重要的還是咱們平時吃東西得注意，氫化植物油啊起酥油啊長時間高溫加工過的油啊，留心少吃就對了。

論文題圖

反式脂肪酸的壞名聲由來已久，不用奇點糕多說大家想必也知道，過量攝入反式脂肪酸是心血管疾病風(fēng)險的主要來源之一，過量攝入反式脂肪酸會升高血液中總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），降低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。

但終究說來說去，大多數(shù)研究的目光都放在膽固醇身上。可知現(xiàn)在LDL-C已經(jīng)不是唯一的壞蛋，有不少研究都開始關(guān)注新的目標(biāo)，比如極低密度脂蛋白（VLDL），以及奇點糕也經(jīng)常寫到的降脂新明星靶點脂蛋白(a)。

相較之下，鞘脂大家可能就更陌生了。其實已經(jīng)有不少研究發(fā)現(xiàn)，鞘脂與多種疾病有關(guān)，包括動脈粥樣硬化性心臟病（ASCVD）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、肥胖和相關(guān)胰島素抵抗疾病、糖尿病、周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)變性等。

研究者從鞘脂的生物合成過程入手，嘗試尋覓它與ASCVD之間的聯(lián)系。在這個過程中，研究者們有了一個有意思的發(fā)現(xiàn)，鞘脂合成的限速酶SPT，在選擇合成原材料時，似乎比起順式不飽和脂肪酸（CFA）更加青睞反式不飽和脂肪酸（TFA）。

SPT的底物非常多樣

通過一系列體內(nèi)外實驗，研究者發(fā)現(xiàn)，反式脂肪酸會通過SPT促進鞘脂合成、加速極低密度脂蛋白分泌到血液中。而這與TFA的結(jié)構(gòu)有關(guān)——相較形狀更“扭曲”的CFA，TFA更接近“筆直”的飽和脂肪酸。

在低密度脂蛋白受體缺陷（Ldlr-/-）小鼠中，研究者開展了下一步實驗。由于缺乏LDL受體，這種小鼠難以及時清除循環(huán)中的LDL-C，會更容易患上動脈粥樣硬化。

研究者設(shè)計了60%熱量由脂質(zhì)提供的高脂飲食（HFD），區(qū)別在于一組中脂質(zhì)62%為順-單不飽和脂肪酸C18:1（Cis HFD），另一組則是混合了28%的反-單不飽和脂肪酸C18:1和34%的順-單不飽和脂肪酸C18:1（Trans HFD）。

有趣的是，明明是Cis HFD小鼠長胖得更多，但卻是Trans HFD組小鼠的肝臟脂肪變性情況更嚴(yán)重，動脈粥樣硬化斑塊的面積也更大！

myriocin為SPT抑制劑

Trans HFD小鼠斑塊面積更大

分析結(jié)果顯示，反式脂肪酸會誘導(dǎo)肝臟鞘脂和VLDL分泌，小鼠餐后血漿中甘油三酯水平要增長得快得多。

使用tyloxapol抑制脂蛋白脂肪酶，用于測量肝臟脂蛋白分泌

好在已知的限速酶SPT看起來還是個不錯的靶點，研究者使用抑制劑myriocin抑制SPT活性后，就能顯著減少反式脂肪酸導(dǎo)致的硬化斑塊面積。

研究者還進一步提出SPT的特定亞基SPTLC3當(dāng)為此事負(fù)責(zé)。參考人類基因組數(shù)據(jù)也可以發(fā)現(xiàn)，SPTLC3與人類肝臟中許多VLDL分泌基因有強烈的正相關(guān)性。

不過這些和生活還是有點遙遠(yuǎn)的，咱們只能多留意飲食，盡量不吃反式脂肪酸啦~

參考資料：

[1]Gengatharan et al., Altered sphingolipid biosynthetic flux and lipoprotein trafficking contribute to trans-fat-induced

atherosclerosis, Cell Metabolism (2024), https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.10.016

[2]https://www.salk.edu/zh-CN/news-release/cholesterol-is-not-the-only-lipid-involved-in-trans-fat-driven-cardiovascular-disease/

本文作者丨代絲雨