治老年癡呆新藥20年第一款，為什么大部分人高興不起來(lái)

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20年，快20年了。

在這么長(zhǎng)的時(shí)間里， FDA沒(méi)有批準(zhǔn)過(guò)任何一款治療阿爾茨海默癥的藥物，也就老年癡呆癥。直到3天前，這個(gè)記錄才被打破，F(xiàn)DA給勃健研發(fā)的抗癡呆新藥duhelm開(kāi)了綠燈，有條件上市。

在這20年中：

• 美國(guó)每年都有幾百萬(wàn)老年癡呆病人在掙扎；

  
  

• 每年的治療，護(hù)理總費(fèi)用超過(guò)兩千億美元；

  
  

• 據(jù)估計(jì)美國(guó)嬰兒潮期間出生的老人在85歲之后有一半機(jī)會(huì)患癡呆癥；

  
  

• 老人癡呆后完全失去自理能力后必須住老人院請(qǐng)人全職看護(hù)，每月費(fèi)用高達(dá)5000美元，很多人要破產(chǎn)；

  
  

• 預(yù)計(jì)到2050年，老年癡呆給社會(huì)帶來(lái)的費(fèi)用是每年一萬(wàn)億美元；

面對(duì)如此之大的醫(yī)療缺口，F(xiàn)DA幾天前批的這個(gè)藥卻讓絕大部分業(yè)內(nèi)人士皺起了眉頭，為什么？

主要是這個(gè)藥的效果太差。

勃健的這個(gè)藥Aduhelm，在兩年前就掀起過(guò)波瀾。他們有兩個(gè)晚期Phase 3臨床試驗(yàn)，都在中期分析（Interim Analysis）中被宣判了死刑，因?yàn)楦鶕?jù)初步的有效率數(shù)據(jù)看，最后成功的可能性太小了，所以宣布終止試驗(yàn)。

可是萬(wàn)萬(wàn)想不到的是，后來(lái)當(dāng)他們把在中期分析中沒(méi)有涵蓋的一些新數(shù)據(jù)加上，并重新分析一番之后，病人的認(rèn)知記憶計(jì)分的改善就神奇地達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性，于是勃健的領(lǐng)導(dǎo)發(fā)表聲明說(shuō)原來(lái)的中期分析的統(tǒng)計(jì)決定做錯(cuò)了，推倒不算。他們根據(jù)最終的結(jié)果推出結(jié)論是藥物有效，提交FDA審批。

但是這個(gè)藥效是非常的不明顯，在總分?jǐn)?shù)為18點(diǎn)的記憶認(rèn)知測(cè)試中，藥物治療組引發(fā)的改善甚至小于1， 真不知道這個(gè)統(tǒng)計(jì)顯著是如何達(dá)到的。更何況這個(gè)藥物有高達(dá)40%的痛苦的腦水腫率，而且在同時(shí)報(bào)道的一個(gè)同等劑量的試驗(yàn)中，勃健連這一點(diǎn)微弱的有效率都沒(méi)有看到。

所以我對(duì)勃健高層出爾反爾的決定一點(diǎn)都不感冒，在我看來(lái)，把對(duì)一個(gè)療效存疑的藥物的錯(cuò)誤決定歸罪于“統(tǒng)計(jì)分析搞錯(cuò)了”，是一種不負(fù)責(zé)任的甩鍋行為，當(dāng)然在這個(gè)時(shí)代，在醫(yī)藥和公共衛(wèi)生領(lǐng)域中的甩鍋現(xiàn)象是再普遍不過(guò)的了。

我的這個(gè)觀點(diǎn)也和FDA的專家委員會(huì)的意見(jiàn)是一致的。在去年FDA就這個(gè)藥舉行的獨(dú)立專家評(píng)審會(huì)上，十一個(gè)專家有十人投票否決這個(gè)藥。剩下的那個(gè)投的票也不是贊成，而是“不確定”。

我們知道，新冠疫苗的緊急授權(quán)也是獨(dú)立專家委員會(huì)推薦的?？梢韵胂笠幌拢偃缢麄?0比1投票反對(duì)，我們還敢接種嗎？

從FDA過(guò)去的實(shí)踐看，他們一般是尊重獨(dú)立專家組的意見(jiàn)的，僅僅是在個(gè)別的時(shí)候會(huì)拋棄多數(shù)派的意見(jiàn)，而遵從票數(shù)接近的少數(shù)派的意見(jiàn)。但是這一次是完全拋棄了所有專家組的意見(jiàn)。也難怪有兩位專家為此憤而辭職了：既然毫不尊重我們的意見(jiàn)，那我們何必賴在這里當(dāng)擺設(shè)？

專家們憤怒的另一個(gè)原因是FDA的出爾反爾，因?yàn)镕DA曾經(jīng)對(duì)他們保證說(shuō)，他們的決定將主要取決于病人認(rèn)知功能的改善，而不是所謂的基于“biomarker”之上的“代替性”終點(diǎn)，surrogate endpoint。

這個(gè)所謂的取代終點(diǎn)是制藥業(yè)的一個(gè)術(shù)語(yǔ)，它指的是病理上的功能性改變的觀測(cè)，有的時(shí)候非常耗時(shí)耗力，所以藥效有時(shí)可以用相對(duì)客觀而簡(jiǎn)單的指標(biāo)來(lái)代替。比如在癌癥上，藥物有效率的金標(biāo)準(zhǔn)是生存率是否提高，但是這要求把病人一直追蹤到死亡，可能是一個(gè)耗時(shí)數(shù)年的過(guò)程；相反地，如果檢測(cè)腫瘤病灶的縮小，就可能在幾個(gè)月內(nèi)看到變化。所以腫塊體積就是生存期的取代終點(diǎn)。

在阿爾茨海默病領(lǐng)域，認(rèn)知能力改善是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，所以業(yè)內(nèi)人士發(fā)明的一個(gè)快速的取代終點(diǎn)是：淀粉樣蛋白（beta-amyloid）積累的變化。

不要小看這個(gè)beta-amyloid, 這個(gè)分子迄今為止依然在老年癡呆病理之謎中扮演一個(gè)中心角色。

2

我們可以把時(shí)間倒推回到一百多年前的德國(guó)神經(jīng)科大夫阿爾茨海默先生。他曾經(jīng)對(duì)一位51歲失智后去世的婦女進(jìn)行尸檢，她名叫Auguste Deter。在死者的大腦中他驚訝地發(fā)現(xiàn)了在死者腦神經(jīng)元之間存在很一種很粘稠的淀粉樣的成分，以及絲狀纖維的纏繞。這是歷史上第一次對(duì)早老年癡呆患者進(jìn)行的病理上的確定。所以Auguste Deter成為歷史上第一個(gè)被確診的老年癡呆患者，這種病被它的發(fā)現(xiàn)者的名字命名：阿爾茨海默癥（AD）。

第一位確診的早老型癡呆患者Auguste Deter

所以中文有句老話形容老人糊涂了說(shuō)腦子就象一鍋漿糊。還真是很形象的。

在之后快一百年的醫(yī)學(xué)和生物科學(xué)研究中，人們逐漸認(rèn)為正是這種蛋白質(zhì)的變性，沉淀，積累和纏繞毒死了神經(jīng)元，造成了病人認(rèn)知能力的喪失。

到了1984年，隨著生化技術(shù)的突飛猛進(jìn)，人們第一次鑒定并純化了這種淀粉樣蛋白的成分，測(cè)定了其基因序列，把它名命為beta-amyloid。

那么如何證明這個(gè)beta-amyloid的變性和積累就是早老性癡呆癥的禍根呢？

在阿爾茨海默醫(yī)生確認(rèn)老年癡呆大腦的病理特征的30多年前，他的一位叫科赫的同胞發(fā)現(xiàn)了當(dāng)時(shí)的不治之癥肺結(jié)核的病原，結(jié)核菌，并提出了確立傳染病和病原因果關(guān)系的科赫原則四步驟：1）能從病患身上觀測(cè)到該種病原的存在和富集；2）能夠從宿主身上分離純化到該病原；3）把該病原引入健康個(gè)體會(huì)造成疾??；4）從引發(fā)的疾病體上能繼續(xù)分離到該病原。

如果讓我們把這個(gè)淀粉樣蛋白，beta-amyloid，比喻成誘發(fā)老年癡呆的“病原”的話，它能在病人大腦中發(fā)現(xiàn)，并且在體外分離純化，也就是說(shuō)科赫法則的前兩條都符合了。那么后兩條呢？

淀粉樣蛋白在老年癡呆患者腦切片中的染色

突破性進(jìn)展在1987年出現(xiàn)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了編碼淀粉樣蛋白前體的基因APP， 它的一些突變會(huì)造成家族性遺傳的早老性癡呆癥，占老年癡呆總比例的5%。如果借用一個(gè)在當(dāng)前新冠朔和實(shí)驗(yàn)室泄露調(diào)查中紅火的詞兒的話，這就是異常淀粉樣蛋白誘發(fā)老年癡呆的“smoking gun”，這大概是科學(xué)史上被引用最為廣泛的文獻(xiàn)之一。

更有甚者，1991年，硅谷一家火熱的生物技術(shù)公司Athena把人類淀粉樣蛋白的突變體基因引入了小鼠，果然，小鼠的腦子變成了近似于漿糊，它們也健忘癡呆了。于是科赫四原則成立，beta-amyloid，淀粉樣蛋白是老年癡呆的罪魁禍?zhǔn)讕缀醭蔀閷?shí)錘。

當(dāng)時(shí)腦科學(xué)界對(duì)攻克老年癡呆病的前景幾乎是一片喜氣洋洋，覺(jué)得它們只要找到消除淀粉樣蛋白積累的那個(gè)鑰匙就可以了。

只是誰(shuí)也想不到30年之后，這個(gè)領(lǐng)域依然是一片漆黑。

本文的題首詩(shī)，“十年一覺(jué)揚(yáng)州夢(mèng)，贏得青樓薄姓名”，正是用來(lái)暗喻老年癡呆癥中的這個(gè)淀粉樣蛋白假說(shuō)，這是一個(gè)龐雜的理論體系，它的兩個(gè)中心角色一個(gè)是beta-amyloid，另一個(gè)是tau，但是萬(wàn)變不離其蹤，其對(duì)老年癡呆治療的核心指導(dǎo)意義就是清除腦部的淀粉樣蛋白沉積。這個(gè)理論在阿爾茨海默領(lǐng)域統(tǒng)治了30年，也讓醫(yī)患和家屬滿懷期望等待了30年，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了“十年一覺(jué)揚(yáng)州夢(mèng)” 。任何挑戰(zhàn)這一經(jīng)典理論的其他學(xué)說(shuō)都會(huì)面臨經(jīng)費(fèi)短缺，公司不買賬的困境。

只是，如此一個(gè)在理論上和動(dòng)物模型中都能漂亮地自圓其說(shuō)的框架，卻在人體的實(shí)踐中屢屢碰壁，各大公司生產(chǎn)了非常多的結(jié)構(gòu)功能都非常出色的大小分子，甚至可以消除小鼠腦內(nèi)的蛋白結(jié)斑，改善它們的認(rèn)知，但是無(wú)一在減緩甚至逆轉(zhuǎn)病人認(rèn)知能力減退上有任何功用。藥廠人員眼看一個(gè)又一個(gè)針對(duì)淀粉樣蛋白的大小分子在嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)中紛紛倒下，也開(kāi)始對(duì)這個(gè)原本不容挑戰(zhàn)的理論產(chǎn)生了懷疑：難道一切都是一場(chǎng)煙云一場(chǎng)虛幻？

很多學(xué)者開(kāi)始認(rèn)為，淀粉樣蛋白的沉積并非是腦退化的根源，而只是一個(gè)癥狀而已。那么僅僅攻擊癥狀的藥物是注定要失敗的；當(dāng)年火的一塌糊涂的，做出第一個(gè)老年癡呆小鼠的Athena Neurosciences，也慢慢不知所蹤了。

淀粉樣蛋白假說(shuō)的名聲在藥廠真是越來(lái)越“薄”了。

3

當(dāng)前勃健的Aduhelm也難逃這個(gè)命運(yùn)，它在人體中清除淀粉樣蛋白的效果還是不錯(cuò)的，用PET掃描病人大腦（正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描）能看到30%毒蛋白斑塊沉積的降低，但是這個(gè)漂亮的生物學(xué)指標(biāo)（biomarker）卻并沒(méi)有換來(lái)很顯著的認(rèn)知能力的改善。

如前所述，淀粉樣蛋白沉積只是一個(gè)“取代”終點(diǎn)，它本來(lái)是不能代替認(rèn)知能力改善這個(gè)臨床標(biāo)準(zhǔn)的。但是幾十年拿不出新藥的困境也許讓FDA太頭疼了，于是他們出爾反爾，在功能性認(rèn)知指標(biāo)非常存疑的情況下，主要依據(jù)該藥清除淀粉樣蛋白的能力而開(kāi)了綠燈，也就激怒了它自己的獨(dú)立專家委員會(huì)。

FDA批準(zhǔn)的消息傳開(kāi)后，勃健的股票漲瘋了。也許有的人困惑，因?yàn)檫@個(gè)藥療效太差，很多醫(yī)生已經(jīng)明確表態(tài)不愿開(kāi)這個(gè)處方，而且這個(gè)FDA的批準(zhǔn)是有條件的：如果在日后的確認(rèn)性試驗(yàn)中無(wú)法看到切實(shí)療效，藥物將被下架。

但是投資人并沒(méi)有錯(cuò)。勃健是很聰明的：

• 藥物定價(jià)機(jī)構(gòu)原先的看法是，如此低效的藥物價(jià)格每年不該超過(guò)幾千塊，但是公司拿出的報(bào)價(jià)是五萬(wàn)多一年；

• FDA給勃健的條件很優(yōu)厚，本來(lái)他們的試驗(yàn)僅僅測(cè)試了藥物在中輕癥病人中的效果，但是FDA允許把這個(gè)藥開(kāi)給晚期病人；

• 在這個(gè)階段的病人家屬肯定是饑不擇食死馬當(dāng)活馬醫(yī)，只要有合適的保險(xiǎn)肯定會(huì)要求用藥。面對(duì)如此廣大的市場(chǎng)，勃健的這個(gè)藥在5年后預(yù)期銷售可能接近50億美元，這是加在醫(yī)保上的一筆沉重負(fù)擔(dān)；

• 更有甚者，鑒于人類求穩(wěn)避險(xiǎn)的本性，Aduhelm的上市會(huì)降低病人參加其他風(fēng)險(xiǎn)性更高的臨床試驗(yàn)的意愿，反而可能拖這個(gè)領(lǐng)域的后腿。

• 至于FDA給勃健戴的這個(gè)有條件上市的緊箍咒，對(duì)有經(jīng)驗(yàn)的藥廠來(lái)說(shuō)更是不在話下的。因?yàn)槔夏臧V呆藥試驗(yàn)是出了名的耗時(shí)長(zhǎng)，比一般的腫瘤試驗(yàn)還長(zhǎng)。勃健完全有能力把后續(xù)的確認(rèn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)到8 - 10年，那么在最終判決出來(lái)之前的這10年里，它還是可以充分享受到從Aduhelm而來(lái)的豐厚銷售回報(bào)。

有如此之多的弊端，有如此之多的罵名，那么FDA到底在想些什么呢？我猜想FDA想得也許比一般的股評(píng)家和藥評(píng)家還要遠(yuǎn)。

他們的目光也許真在10年之后。

設(shè)想一下，十年之后，人類擁有的將是上萬(wàn)幾十萬(wàn)上百萬(wàn)早中晚各種病程病人用藥后的數(shù)據(jù)，他們腦CT掃描的淀粉樣蛋白沉積的斑塊，他們認(rèn)知能力和病理淀粉蛋白之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。如果淀粉樣蛋白假說(shuō)果真是一個(gè)虛妄和彎路的話，被誤導(dǎo)了30年的腦科學(xué)界需要一個(gè)如此昂貴和痛苦的了斷，才能從頭開(kāi)始，給正確的理論讓路。

我的預(yù)計(jì)是，丑媳婦終要見(jiàn)公婆，這個(gè)藥很可能最終證明是打水一場(chǎng)空，但是，那些為了這么一線希望而背上沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)甚至傾家蕩產(chǎn)，藥物無(wú)效而經(jīng)歷嚴(yán)重副作用甚至送命的不幸病人呢？如果淀粉樣蛋白的假說(shuō)是錯(cuò)誤的，如果我們把它比喻成在攻克阿爾茨海默病征途上必須炸掉的一座碉堡的話，這些病人就如同堵槍眼的黃繼光了，他們犧牲了，受益的將是全人類。

當(dāng)然，或許現(xiàn)實(shí)會(huì)更美好一點(diǎn)。

STAT醫(yī)藥新聞網(wǎng)報(bào)道了一個(gè)叫Jeff Borghoff的病人，他才57歲，但是已經(jīng)和阿爾茨海默病奮斗了六年了。他從2018就參與了勃健的這個(gè)試驗(yàn)，服藥后的自我體驗(yàn)似乎記憶認(rèn)知有所提高。他對(duì)該藥的上市是非常贊成的，盡管自知Aduhelm對(duì)他記憶的挽留最終將很短暫，但是他看到小女兒在談婚論嫁，大女兒在考慮要孩子。他在努力地為家人產(chǎn)生記憶，這個(gè)記憶最終將在他退化的腦細(xì)胞中消失，但是卻會(huì)長(zhǎng)留在下一代的腦海中，并隨著語(yǔ)言和文字代代往下傳，最終消失在歷史的塵埃之中。

絕大部分人弄不清人類存在的意義，所以很多人皈依宗教。但對(duì)Jeff Borghoff來(lái)說(shuō)，人死如燈滅，不變的只有記憶，停留在所愛(ài)之人的腦電波之中。

我們研發(fā)的藥物就是保留這種記憶，這也是人類存在的基本意義。

（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）

參考資料：

https://www.statnews.com/2021/06/07/fda-grants-historic-approval-to-alzheimers-drug-designed-to-slow-cognitive-decline/

https://www.fiercebiotech.com/biotech/biogen-resurrects-aducanumab-arguing-expanded-dataset-supports-fda-filing-alzheimer-s

https://www.statnews.com/2019/06/25/alzheimers-cabal-thwarted-progress-toward-cure/

https://www.statnews.com/2021/06/07/fda-grants-historic-approval-to-alzheimers-drug-designed-to-slow-cognitive-decline/

END

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