美國政府支持放棄RNA疫苗專利的三方面考慮

　　上個星期拜登政府發表聲明說考慮支持放棄RNA疫苗的專利，目的是為了更好地支持全球的抗疫。這個聲明一出來頓時引發反對聲四起，輝瑞的CEO還給全體員工發了一封掏心掏肺感人肺腑的信，闡述了他們為了給全球供貨而做出的不懈努力，以及為什么要反對政府共享其專利的立場，一夜之間傳遍了全世界【1】。

　　有讀者在后臺發信希望我談談自己的看法。不過我只是制藥業的研發人員而不是律師，而且專利法是個專業性出奇之強的方向，即使是學法律的，哪怕是專攻專利法的，如果沒有生物醫學和醫藥方面的背景，在醫藥專利的領域內也會是寸步難行。所以一直沒有寫，不過看著這幾天的討論倒是讓我想起了十年前的一樁往事。

　　當年我在藥物早期的安全評估這一行做，寫了一套程序集數據的抓取，分析和危險信號檢測于一體，并包含了統計學分析和數據的可視化。在經過幾年的應用獲得了客戶的好評之后，我抱著“填補行業空白”的自豪感去找公司律師談申請專利的事情。

　　但是這從一開始就是個錯誤，因為藥廠所雇傭專利律師的興趣和專長以化學分子式為主，而我的創新是屬于軟件方面的。所以任我費盡口舌，接待我的律師也搞不明白我究竟是“發明”了一個什么樣的東西：在他們的眼里，只有具有治療效果的有機小分子和生物大分子才能被“發明”。他說軟件算法是不能申請專利的，我說否，真要這樣的話微軟谷歌那么多專利都是哪來的？

　　眼看談話進入僵局，我的律師趕緊把語氣一轉，恭維我說你的這個系統把制藥研發流程中一個復雜步驟給模塊化和標準化了，極大地提高了研發的效率，給本廠帶來了在同行業中的競爭優勢。雖然這不宜申請專利，但你不如考慮Trade Secret，商業機密。

　　這幾天大家都在傳看輝瑞總裁反對共享RNA疫苗專利的公開信的時候，很多人都忽略了Moderna總裁Bancel的一個新聞：在該公司發布第一季度財政報表的時候，市場分析人員拿著他們股票暴跌的圖請他評論，Bancel卻說自己對這個行業的未來沒有哪怕一丁丁點點的擔心【2】。

　　因為他認為RNA工業是一個全新的制藥平臺。就拿生產RNA新冠疫苗來說，其合成包含了上千步精細的化學反應，其供應鏈涉及無數有機化學和生物中間體。拜登政府所談到的專利共享，也也許包括了RNA疫苗的序列，RNA化學修飾的技術，以及納米脂對RNA分子的包裝和整合等關鍵性專利，但專利還遠遠不是生產能力的全部。一個全無生產基礎的國家，要想形成對輝瑞，Moderna的真正威脅，還必須克服開發和生產中一道道隱藏的技術難關，而這些問題很可能掩蓋在數不清的商業機密（trade secrets）里面，這些不是靠讀專利就能學會的。

　　現代制藥業中的核心專利包含小分子藥物和生物大分子兩大類，小分子是大部分，比如原來最暢銷的降膽固醇的立普妥。小分子仿制藥叫generic，仿制genenric主要需要有機化學的水平。從德國化學家維勒于1828年首次合成尿素以來，人類在有機合成的技術領域中已經耕耘了200年，如今已經基本上達到了無所不能的水平。因此研發小分子仿制藥的主要壁壘就是專利。一旦原創小分子藥物17年的專利專屬期一過，他們的仿制品一般會很快就在市場上出現，印度就是仿制藥的大國。我印象中上一次大規模豁免藥物專利的行為，是在快20年前的艾滋病危機中，很多國家在世貿組織的許可下進行了強制性的藥物仿制，有效地拯救了生命【3】。

　　但是這一次的危機和上一次HIV藥物的仿制是不同的。這一次救命的RNA疫苗，和蛋白質抗體等藥物屬于生物制品，biologis，他們的仿制品叫做biosimilar。自從基因泰克公司1976年成立，開始致力用基因工程方式生產藥用生物大分子以來，人類研究和合成這類產品才不過五十年的歷史，比小分子有機合成的水平差多了。所以他們所接受的是比小分子generic要嚴苛得多的藥監法律的管控。比如，小分子仿制藥的報批，FDA在原則上是不需要新的有效性的人體試驗的，只要廠家能夠證明他們的仿制品在人體內的代謝和原產品一樣就行了。但對于biosimilar來說，由于生產過程的復雜和終產品的質量控制不易，FDA往往還要要求這些仿制品做新的人體試驗來驗證其安全行和有效性。

　　也就是說，美國政府就算是放開了美國RNA疫苗的專利，其他國家的RNA產品就算是立即上馬，從研發，建立生產線，到最終仿制品的Clinical trial，還是一個很漫長的過程，這中間美國的RNA廠早就賺翻了。怪不得Moderna的老板坦然表示毫不擔心，沒有為此損失哪怕是一分鐘的睡眠。I didn’t lose a minute of sleep over the news during the night。

　　話雖如此，放棄專利壟斷畢竟是在全球普及化RNA疫苗重要的第一步。 目前全球的疫情還遠未控制住，而且有可能對疫苗形成抗性的突變還在世界各地的疫情高發區醞釀之中，擴大疫苗特別是高保護率的RNA疫苗的覆蓋率是唯一有效可行的方式。同時， 仿制藥競爭的出現，也有利于降價和提高藥物的普及率。 比如中國第一個生物仿制藥，治療淋巴瘤和白血病的利妥昔單抗，Rituxan，是上海復星制藥研發的，在該仿制藥于2019年得到中國FDA正式批準之前，該原創藥的廠家羅氏集團就已經在中國市場降價一半了，這就是競爭給消費者帶來的好處 【6】 。 目前上海復星也負責BioNTech的新冠RNA疫苗在大中華市場的代理。

　　就藥企自身的利益而言，一個穩定富裕，人人有醫療保障買得起藥的社會是最適宜藥企發展的；而在一個被新冠毀掉醫保被擊垮的社會中，天價專利藥這種奢侈品會是第一個被拋棄的。

　　輝瑞CEO的公開信中，花了一定的篇幅解釋目前富國囤積RNA疫苗而窮國求告無門現象的由來。原來他已經竭盡全力游說這些窮國盡早訂購RNA疫苗，輝瑞也給他們以價格上的優惠。無奈當時這些窮國對RNA疫苗還看不上眼，出于兩個原因，第一，當時的RNA疫苗還是一個全新的，尚未得到驗證的概念，第二，其他的疫苗大國已經提出了幫這些窮國在本地建立生產線的條件。

　?。↖ became personally concerned with that and I reached out to many heads of middle/low-income countries by letter, phone and even text to urge them to reserve doses because the supply was limited. However, most of them decided to place orders with other vaccine makers either because mRNA technology was untested at that time or because they were offered local production options）.

　　很多讀者讀到這里就下結論了，原來發展中國家拿不到RNA疫苗，并非是輝瑞公司嫌貧愛富，而是這些窮國的目光短淺。

　　這只是一個非常浮光掠影的結論，其實這些窮國的擔憂是有道理的，首先說說這個RNA技術的新穎性之讓人望而卻步。

　　RNA藥物和疫苗的前瞻性，不單單是窮國在去年還無法理解。即便是美國掌握自然科學資助的NIH, 當年也對RNA技術充滿了懷疑，覺得這不是一個有前途的發展方向，所以當年的RNA技術的開拓者，美國賓州大學的研究人員Katalin Karikó博士，曾經多年拿不到科研經費，過著寄人籬下的學術生活。

　　即使是Karikó的專利在賣給了德國的BioNTech和美國的Moderna之后, RNA技術的發展也遠非一帆風順。成立于2010年的Moderna，這10年來雖然集資不少，但是沒有一個產品進入后期研發階段，更遑論是被FDA批準上市了【11】。

　　直到2020的新冠大流行，這個傳染病擊垮了全世界，但是也解救了這兩家RNA公司。

　　除了Moderna老總“不擔心”專利豁免之外，人們無意中漏掉的可能還有下面這樣一個新聞：

　　進入2021年以來，除了在新冠疫苗研發上的忙碌之外，BioNTech悄悄開始了三個基于RNA技術的抗腫瘤產品的早期臨床試驗，據說很快又要再增加三個，這樣他們就總共有14個癌癥類試驗產品【4】。

　　BioNTech今年第一季度來自新冠疫苗的收入就達到了17億歐元，但是該公司的雄心顯然不止步于疫苗，他們面臨的是一個如何把RAN這張“餅”做大的問題。從這個角度看，從發展中國家希望技術轉讓和在當地建廠，到美國政府宣布支持共享專利的這一系列動作，就都有了答案。

　　作為一個新生高科技工業，RNA的技術平臺和原材料的供應鏈都不容易建立，那么發展中國家眼睜睜地看著美國如火如荼地擴大生產，把成品賣給他們，也許固然是美國RNA廠家掙錢的重要法門，但是還遠遠達不到在全世界范圍內把RNA的“餅”做大的目的。

　　這讓我想到了汽車工業在100年前興起的歷史。

　　德國是汽車工業的發源地，最初的汽車是財富與地位的象征，手工作坊限量出產。但是在美國，亨利福特發明了流水線，不單單擴大了他的T型汽車的產量，他還敏銳地認識到讓全世界接受汽車的最好辦法就是讓人人都有能力擁有一輛汽車。所以他不惜痛下血本給本廠工人漲工資，讓福特廠的工人成為社會上最先能開到汽車的普通人民。這些改革隨后的結果是，汽車的擁有權固然失去了貴族階級的光環，但是社會的高度普及卻讓福特和所有的汽車大亨都賺翻了。

　　RNA的發展其實是異曲同工的道理。把RNA的餅做大，最好的辦法就是讓RNA產品的研發，生產和消費在全世界成為制藥工業界的標準，而不是如高山雪蓮一般讓人駐足流連而又可望而不可及。畢竟，未來的RNA不僅僅會在傳染病領域中大放異彩，在抗腫瘤，糖尿病和自身免疫性疾病中也很可能會有不俗的潛力。

　　所以放開專利僅僅是第一步，美國首席貿易代表戴琪的發言中，也暗示了美國會支持給相應國家必要的技術轉移與合作，這也包含了必要的商業機密的共享，Trade Secrets【5】。

　　輝瑞CEO在信中談到的某些疫苗大國給發展中國家許諾的技術轉移， 在當地合作建廠，大家不用猜都知道是哪一國。

　　拿科興來說，他們和五個大的發展中國家簽訂了在所在國的生產合同，他們是土耳其，印尼，巴西，馬來西亞和埃及，這些合同既包含了成苗的分裝與打包這最后一步，也有從頭到尾全套的生產流程【7】。

　　這些發展中國家雖然科技水平不高，但是頭腦并不糊涂，他們認識到在后新冠的時代中，以疫苗為代表的醫藥產品是國家綜合國力的重要部分。如果僅僅滿足于進口疫苗，那么進口得越多也就越受制于人。因為輝瑞無法提供當地生產的條件，那么他們寧可轉向科興或者阿斯利康腺病毒疫苗這些在技術上更平易近人的廠家。為什么輝瑞做不到呢？如前所述，RNA是高大上的技術，對工業能力差的弱國并不友好，就連象輝瑞和Moderna都要為保證自己的供應鏈而費盡周章，更何況是落后國家呢。

　　很多人認為美國放棄專利是“虧了”，這其實是一種表面性的看法，疫苗研發的全球性競爭代表了一個國家的軟實力，在這方面美國有閉門造車之嫌，需要的是迎頭趕上。

　　截至到5月初，中國疫苗已經出口到了70個國家，其中包括了所有的拉丁美洲國家，這是美國的后院【8】。拿美國的真正后院墨西哥來說，早在3月份他們就訂了兩千萬的國藥疫苗和兩千萬的科興，再加上4百萬的康希諾腺病毒疫苗【9】。幾天前他們又宣布中國自主研發的RNA疫苗人體試驗在墨西哥也鳴鑼開張了。

　　相比之下，疫苗生產體量和中國不相上下的美國，其本土生產的疫苗出口量還基本為零蛋【8】。

　　但是美國制造握有一張其他任何疫苗大國都望塵莫及的王牌：RNA疫苗效力崇高的國際聲望。以色列就是一個活廣告，當他們的輝瑞疫苗接種率達到60%的時候（他們買的輝瑞疫苗基本為歐洲生產），每日確診率下降到了低于100，新冠死亡數更是被壓到了零，基本上可以說RNA疫苗消滅了以色列的疫情【10】。

　　可以想象，當美國豁免了專利，并且拿著生產技術的商業機密在世界關鍵性國家協助建立生產線的時候，這對接受國將是一個多么大的誘惑，同時，和這些國家已經建立疫苗合作共建的國家，也會面臨巨大的競爭壓力。而且，專利豁免是在WTO的一個表態，具有法律效力，但是技術轉讓卻是政府和私企之間商量著自愿進行的，來不得半點強迫。到時候，美國政府給予什么國家技術轉讓，而對什么國家拒絕技術轉讓，這就完全看他的好惡了，這就是軟實力。

　　這幾年來我們目睹了美國軟實力的不斷后退。

　　川普當總統的4年把盟國差不多都得罪光了；

　　美國CDC多少年來曾是世界公共衛生的金標準，就連中國的公共衛生機構也被命名為中國CDC，但是新冠疫情美國死了60萬人，以世界5%的人口貢獻了20%的新冠死亡，這個尷尬的數字讓CDC的光環蕩然無存；

　　原來美國的金融產業也是執世界之牛耳，但是2008金融危機像是一個小孩一樣說出了皇帝其實并沒有穿衣服的事實，當時有人問我美國是不是就此衰落了？我回答說這些金融機構的問題不過是美國的癬疥之疾，衡量美國實力的金標準是波音和洛馬，不過現在的波音...唉不說了，說起來都是淚；

　　但是說美國要完的人不能忘了美國的另一大優勢，那就是美國藥丸，也就是他的新藥研發工業，在本次的新冠疫情中，兩個保護率最高的RNA疫苗，強生的腺病毒疫苗，和很有后勁的蛋白質亞基疫苗Novavax，都顯示了美國在制藥工業無法撼動的全球優勢地位。

　　制藥業是美國的軟實力，如果放棄不用，那就太可惜了。所以拜登政府支持放棄疫苗專利的聲明就是要揮舞這個軟實力的宣言。至于藥企紛紛發表聲明反對這一表態，也許更多地反應了他們短期利益上的考慮。從長遠看，就拿BioNTech那14個抗癌產品為例，就算是發展中國家在RNA疫苗方面費勁九牛二虎之力后迎頭趕上，這些美歐的RNA巨頭也許早就在其他領域走在前頭，賺得盆滿缽盈了。

　?。▓D片來自網絡）

　　參考資料

　　【1】 https://www.pfizer.com/news/hot-topics/why_pfizer_opposes_the_trips_intellectual_property_waiver_for_covid_19_vaccines

　　【2】https://www.fiercepharma.com/pharma/moderna-ceo-says-he-s-not-losing-any-sleep-over-biden-s-endorsement-for-covid-19-ip-waiver

　　【3】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22253577/

　　【4】https://www.ft.com/content/506f5656-5481-44cd-82c8-1c7306b481c5

　　【5】https://www.voanews.com/covid-19-pandemic/biden-agrees-waive-covid-19-vaccine-patents-its-still-complicated

　　【6】https://www.fiercepharma.com/pharma-asia/china-approves-its-first-biosimilar-by-fosun-s-ipo-heading-henlius-and-to-roche-s

　　【7】https://www.dailysabah.com/turkey/sinovac-allows-its-covid-19-vaccine-to-be-made-in-turkey/news

　　【8】https://www.axios.com/vaccine-diplomacy-china-russia-us-india-exports-83360511-847f-4cf6-8467-719b460afd6d.html

　　【9】https://www.latimes.com/world-nation/story/2021-03-09/mexico-rely-heavily-chinese-covid-vaccines

　　【10】https://www.forbes.com/sites/joewalsh/2021/04/23/israels-covid-deaths-hit-zero-with-almost-60-of-population-vaccinated/?sh=400bb008498f

　　【11】https://www.cnn.com/2020/05/01/us/coronavirus-moderna-vaccine-invs/index.html

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