顏寧團隊最新Cell子刊：利用“酷尋”策略，首次捕獲純糖生命纖維，開辟糖生物學研究新方向

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

碳水化合物（糖類）是構成生命的四大基礎分子（核酸、蛋白、糖類、脂質）之一，參與能量供應、細胞構建、信號轉導等關鍵生命活動。但長期以來，由于糖分子結構復雜、柔性高，科學家一直難以獲得其高分辨率的三維結構，這成為了“糖生物學”（Glycobiology）的研究瓶頸。

2026 年 4 月 20 日，深圳醫學科學院/深圳灣實驗室/清華大學顏寧院士、清華大學李張強、王彤彤等人在 Cell 子刊Cell Chemical Biology上發表了題為：CryoSeek identification of glycofibrils with diverse compositions and structural assemblies 的研究論文，該論文此前已于 2025 年 10 月在預印本平臺 bioRxiv 上線。

該研究利用他們此前開發的“酷尋”（CryoSeek）策略鑒定了具有多樣組成與結構組裝的糖纖維，進一步展示了 CryoSeek 策略在發現自然界中未知納米級生物結構的強大能力；提供了糖纖維從“蛋白質為主”到“純糖”的連續結構譜系；強調了糖類不僅僅是簡單的能量物質或修飾標簽，它們本身就可以作為信息分子和結構骨架，主導復雜生物結構的組裝，這為糖生物學（Glycobiology）開辟了新的研究方向。

冷凍電鏡（cryo-EM）技術帶來了分辨率革命，讓我們能夠以原子級的高分辨率觀察并描繪蛋白質結構。而基于人工智能（AI）的 AlphaFold 等工具實現了對蛋白質結構的快速且精準的預測。從歷史上來看，結構生物學（Structural Biology）一直專注于研究已知物質。而現在，結構生物學正經歷著一種范式轉變——從靶向結構確定到結構引導的發現先前未被表征的生物實體。而冷凍電鏡的高分辨率能力以及人工智能的結構預測能力，為探索完全未知的生物實體提供了前所未有的機會。

2024 年，顏寧團隊在《美國國家科學院院刊》（PNAS）發表論文，報道了酷尋（CryoSeek）這一研究策略，該策略利用冷凍電鏡（cryo-EM）從任何可獲取的來源發現新的生物實體，并輔以人工智能（AI）輔助的數據處理和生物信息學分析。

利用 CryoSeek 策略，研究團隊對清華荷塘（Tsinghua Lotus Pond，簡稱TLP）的濾過水樣進行觀察分析，發現了豐富多樣的生物大分子，其中長短、粗細不一的纖維狀結構在占據主導地位。例如，其中兩種螺旋糖蛋白纖維——TLP-1a和TLP-1b，直徑約為 8 nm，具有獨特的形狀和厚度，來自未知物種，研究團隊認為，其很可能是某種細菌用于物質遞送和輔助運動的菌毛。

在這項發表于Cell Chemical Biology的新研究中，研究團隊利用CryoSeek 策略，從清華荷塘（TLP）水樣中發現的 5種新型糖纖維——TLP-0、TLP-2、TLP-3、TLP-4b、TLP-IPT，并解析了其高分辨率結構（分辨率在 3.0-3.5? 之間），足以看清原子級細節，所有這些纖維都被密集的糖殼（glycoshell）所包裹，但其核心蛋白成分的占比和形態卻千差萬別，展現了從完全由蛋白質構成到完全由糖類構成的連續性結構多樣性，進而揭示了糖類在生物大分子組裝中前所未有的核心作用。

• TLP-IPT：核心是串聯的、類似免疫球蛋白的折疊蛋白結構域（IPT 結構域），像一串珠子，但纖維的組裝穩固性完全依賴于結構域之間延伸出的糖鏈的相互作用。

• TLP-4b：與顏寧團隊之前發現的 TLP-4a 類似，核心是四肽重復序列構成的線性肽鏈，但糖鏈分支更多、更復雜。每個重復單元上連接的三條糖鏈，共包含至少 87 個糖基單元，它們相互交織，支撐起整個纖維的穩定螺旋結構。

• TLP-3：核心是由三條鏈組成的“三螺旋”結構，每條鏈由簡單的三肽重復序列構成，完全被厚厚的糖鏈包裹。

• TLP-2：核心是最簡單的二肽重復序列，其糖鏈可能通過一種不常見的“磷酸糖基化”方式連接在絲氨酸上。

• TLP-0：這是該研究最具顛覆性的發現——一種完全不含任何蛋白質成分，純粹由糖分子組裝而成的纖維。它的存在直接證明了糖分子無需蛋白質作為“骨架”，自身就能折疊并形成高度有序的高級結構。

研究團隊進一步揭示，糖介導的相互作用（Glycan-mediated interactions）是所有這些不同纖維能夠組裝起來的關鍵力量，即使在那些含有蛋白質核心的纖維中，糖鏈之間廣泛的氫鍵和堆積作用，也是維持纖維整體結構穩定性的主要力量。

這也表明了糖類本身就具備形成復雜、有序的高階結構（high-order structure）的能力，從而顛覆了傳統上認為蛋白質是生物結構主要構建者的觀念。

這項研究具有多個重要意義——

• 結構突破：首次系統性地獲得了多種復雜糖原纖維的高分辨率結構，攻克了糖結構解析的難題。

• 認知顛覆：TLP-0 的發現徹底改變了“高級生物結構必須由蛋白質或核酸主導”的傳統觀念，揭示了糖分子獨立形成復雜結構的巨大潛力，為糖生物學（Glycobiology）開辟了新的研究方向。

• 范式創新：CryoSeek 策略展示了一種“結構優先”的發現新范式，即不依賴已知序列信息，直接通過結構解析來發現自然界中未知的生物分子，為探索生命“暗物質”打開了新窗口。

該研究中發現的這些獨特的糖纖維可能來源于尚未鑒定的微生物，它們的功能尚不清楚，或許在細胞粘附、信號識別或環境適應中發揮功能。未來，對它們起源和功能的探索，不僅將拓展我們對生命多樣性的理解，也可能為新材料設計、仿生學乃至藥物開發帶來全新靈感。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(26)00078-4