Cell子刊：張魯?shù)?蔡秀軍/王一帆等揭示鐵死亡是放射性肝病的治療靶點(diǎn)

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

放療（RT）是癌癥治療和移植醫(yī)學(xué)的重要手段，但其療效受限于對(duì)輻射敏感器官的毒性。由于肝臟對(duì)輻射敏感且體積較大，其在放療中發(fā)生放射性肝病（Radiation-induced liver disease，RILD）的風(fēng)險(xiǎn)很高，這給放療帶來(lái)了重大挑戰(zhàn)。在造血干細(xì)胞和肝細(xì)胞移植的預(yù)處理期間以及輻射事故中，肝臟也容易受到輻射損傷。接受超過(guò) 35 Gy 全肝照射的患者中，有 44% 會(huì)發(fā)生 RILD，死亡率為 10%-76%。遺憾的是，目前尚無(wú)針對(duì) RILD 的藥物療法，這主要是因?yàn)閷?duì)其發(fā)病機(jī)制缺乏分子層面的理解。

2026 年 4 月 16 日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心惠利健課題組張魯?shù)?/strong>副研究員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院蔡秀軍院士、王一帆副主任醫(yī)師等作為共同通訊作者，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：A pig model of human radiation-induced veno-occlusive liver disease reveals ferroptosis as a therapeutic target 的研究論文。

該研究構(gòu)建了一種人類(lèi)放射性肝靜脈閉塞病的豬模型，揭示了鐵死亡是一種治療靶點(diǎn)疾病過(guò)程中肝細(xì)胞死亡的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，使用鐵死亡抑制劑 Lip-1 可恢復(fù)肝功能并促進(jìn)再生。

放射性肝病（RILD）在放療、移植預(yù)處理或輻射事故中構(gòu)成重大臨床挑戰(zhàn)，但由于動(dòng)物模型有限，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)轉(zhuǎn)化豬模型，在 40 Gy 照射后 4 周內(nèi)重現(xiàn)人類(lèi) RILD 病理特征，表現(xiàn)為靜脈閉塞性疾病（VOD）和肝小葉中心壞死。

進(jìn)一步單細(xì)胞圖譜分析確定，鐵死亡（Ferroptosis）是 RILD 發(fā)生過(guò)程中肝細(xì)胞死亡的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。使用 Liproxstatin-1（Lip-1）抑制鐵死亡，不僅能阻止 RILD 進(jìn)展，還能逆轉(zhuǎn)組織學(xué)損傷并恢復(fù)肝功能。

從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，Lip-1 治療可恢復(fù)失調(diào)的基因表達(dá)譜（特別是與肝細(xì)胞鐵死亡相關(guān)的基因表達(dá)），同時(shí)通過(guò)協(xié)調(diào)肝細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖來(lái)刺激肝再生。

該研究的亮點(diǎn)：

• 一種臨床相關(guān)的小型豬立體定向體部放療（SBRT）模型可重現(xiàn)嚴(yán)重的人類(lèi)放射性肝損傷（RILD）；

• 單細(xì)胞核圖譜揭示早期肝細(xì)胞鐵死亡是 RILD 的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素；

• Lip-1 可阻止放射性肝損傷的進(jìn)展并恢復(fù)肝功能；

• Lip-1 能夠重置基因程序并促進(jìn)肝臟再生；

總的來(lái)說(shuō)，這些研究結(jié)果確立了鐵死亡抑制作為放射性肝病（RILD）治療策略，證明了其在細(xì)胞保護(hù)和再生方面的雙重作用。該大型動(dòng)物模型為優(yōu)化放療方案、改進(jìn)移植預(yù)處理策略及開(kāi)發(fā)靶向放射防護(hù)劑提供了穩(wěn)健平臺(tái)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00162-X