在人人睡不好的時(shí)代，我們與科學(xué)家聊了聊睡眠與生物鐘

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào) 記者 張鈴

2026年春天，經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)采訪了北京生命科學(xué)研究所資深研究員張二荃。他有兩個(gè)主要的研究方向，一個(gè)是生物鐘（晝夜節(jié)律），另一個(gè)是睡眠。

在這個(gè)睡眠困擾普遍存在、生活節(jié)奏紊亂的時(shí)代，睡眠與生物鐘的科學(xué)研究從未如此貼近我們的生活。

過(guò)去幾年，在生物鐘和睡眠領(lǐng)域，張二荃團(tuán)隊(duì)取得了一系列引起全球科學(xué)界關(guān)注的成果。

在睡眠領(lǐng)域，他們發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間睡眠剝奪將導(dǎo)致嚴(yán)重細(xì)胞因子風(fēng)暴。這揭示了嚴(yán)重睡眠不足如何通過(guò)影響大腦和免疫系統(tǒng)，最終導(dǎo)致全身器官損傷甚至死亡。

在生物鐘領(lǐng)域，他們追尋生物鐘的古老起源與核心原理，并致力于將其轉(zhuǎn)化為對(duì)抗衰老、調(diào)節(jié)節(jié)律的實(shí)際應(yīng)用。2020年，他們篩選出可以快速調(diào)節(jié)生物鐘的蟲(chóng)草素（3′-脫氧腺苷）。2025年，他們找到了生物鐘進(jìn)化中的核心分子，填補(bǔ)了從藍(lán)藻到人類生物鐘進(jìn)化路徑上的關(guān)鍵空白。2026年，他們又發(fā)現(xiàn)通過(guò)藥物恢復(fù)衰老大腦中生物鐘的活力，能顯著延長(zhǎng)老年雄性小鼠的健康壽命。

在訪談中，張二荃分享了許多既前沿又接地氣的洞察。比如，哪怕一晚上沒(méi)睡好，身體指標(biāo)也會(huì)出現(xiàn)明顯變化；嚴(yán)重睡眠不足可能誘發(fā)免疫因子風(fēng)暴，這和免疫系統(tǒng)對(duì)新冠重癥患者的無(wú)差別攻擊類似；未來(lái)，科學(xué)家可能研發(fā)出治療生物鐘紊亂的藥物，幫助倒時(shí)差者、宇航員和核潛艇官兵應(yīng)對(duì)混亂的作息。

以下是經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)與張二荃的對(duì)話：

睡眠不足是很可怕的

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：現(xiàn)在社會(huì)普遍存在長(zhǎng)時(shí)間加班現(xiàn)象，猝死事件也越來(lái)越多。睡眠不足可能怎樣影響人的健康呢？

張二荃：現(xiàn)實(shí)中，因?yàn)樗卟蛔銓?dǎo)致猝死的事件確實(shí)不少見(jiàn)。嚴(yán)重的睡眠不足可能誘發(fā)免疫因子風(fēng)暴，這其實(shí)就和新冠重癥的表現(xiàn)差不多了。免疫系統(tǒng)一旦被非正常激活，就會(huì)無(wú)差別攻擊全身。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：此前，你的實(shí)驗(yàn)室揭示了睡眠不足導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的生理機(jī)制，可以講講這個(gè)研究的思路和過(guò)程嗎？

張二荃：我們都知道睡眠很重要，因?yàn)槿艘簧腥种粫r(shí)間在睡覺(jué)。一個(gè)合理的推測(cè)是，沒(méi)有睡眠是不行的。早在1983年，芝加哥大學(xué)的科學(xué)家就通過(guò)一系列復(fù)雜操作對(duì)大鼠進(jìn)行睡眠剝奪，一個(gè)月后，大鼠全部死亡。這從原理上證明了不睡覺(jué)確實(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡。但是，大鼠的具體死因不明，所以當(dāng)時(shí)只能歸為全因死亡（指因任何原因?qū)е碌乃劳觯?/p>

我們?cè)谧鲞@個(gè)課題時(shí)，選擇了用小鼠來(lái)做實(shí)驗(yàn)，因?yàn)樾∈蟮难芯肯到y(tǒng)非常成熟，我們可以直接把各式各樣基因突變的小鼠拿過(guò)來(lái)用。我們發(fā)現(xiàn)，使用改造后的新式睡眠剝奪方法，會(huì)導(dǎo)致大部分小鼠在四五天內(nèi)就死亡。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這個(gè)睡眠剝奪方法就是利用小鼠睡覺(jué)時(shí)會(huì)把頭趴下的習(xí)性，我們?cè)谒沫h(huán)境中鋪上很薄的一層水，它腦袋一低下去就會(huì)被嗆到，從而被驚醒，無(wú)法入睡。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：這些小鼠的具體死因是什么呢？

張二荃：我們做了8只小鼠的病理解剖，發(fā)現(xiàn)有3只死于肝臟問(wèn)題，3只死于肺部問(wèn)題，另外兩只死于其他問(wèn)題。總體來(lái)說(shuō)，這些小鼠的各個(gè)器官都有損傷，死因也存在一些交叉，但沒(méi)有哪一個(gè)器官的損傷是在所有小鼠中都出現(xiàn)的。這解釋了為什么1983年的大鼠實(shí)驗(yàn)只能歸結(jié)為全因死亡。

我們多做了一件事，就是測(cè)小鼠的血液。我們發(fā)現(xiàn)，所有小鼠的血液都是炎癥基因高表達(dá)。比如，這些小鼠的白介素-6（IL-6）可能飆升上百甚至上千倍。那么我們可以判斷，炎癥反應(yīng)是小鼠死亡的主因，因?yàn)檫@是唯一在8只小鼠里全部高表達(dá)的指標(biāo)。

我們知道，在新冠重癥死亡患者中，就有所謂的免疫因子風(fēng)暴現(xiàn)象。在對(duì)睡眠剝奪的研究中，我們借用了這個(gè)概念。什么是免疫因子風(fēng)暴呢？簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，炎癥會(huì)促進(jìn)炎癥因子比如白介素-6的產(chǎn)生，而白介素-6的產(chǎn)生又可以激發(fā)新的白介素-6。也就是說(shuō)，這個(gè)流程一旦啟動(dòng)就是死循環(huán)，而且是加速的死循環(huán)，非常可怕，它相當(dāng)于個(gè)體自身編程的自殺行為，和龍卷風(fēng)一樣破壞力極大，必須把它強(qiáng)行壓制下去，才能去處理后面的事。這也是為什么對(duì)待一些新冠重癥病人，當(dāng)別無(wú)辦法時(shí)，就只能上激素，用激素把免疫因子風(fēng)暴強(qiáng)力壓制下去。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：小鼠被剝奪睡眠4天后會(huì)出現(xiàn)死亡，在睡眠剝奪下，人類可以扛多久？

張二荃：沒(méi)有精確數(shù)據(jù)，但通常個(gè)體越大，耐受性可能越強(qiáng)。大鼠能堅(jiān)持一個(gè)月，小鼠只能堅(jiān)持四五天。雖然我們的剝奪效率更高，但大致趨勢(shì)如此。

在致死之外，睡眠不足還會(huì)造成很多問(wèn)題，很明顯的表現(xiàn)就是加速皮膚衰老。當(dāng)免疫因子攻擊皮膚組織時(shí)，人的外表就會(huì)顯得更老。所以說(shuō)，睡美容覺(jué)是有科學(xué)依據(jù)的。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：如果對(duì)人進(jìn)行不同時(shí)長(zhǎng)的睡眠剝奪，會(huì)帶來(lái)哪些直觀變化？

張二荃：哪怕一個(gè)晚上不睡覺(jué)，甚至不需要一整個(gè)晚上不睡覺(jué)，就能有明顯的變化。比如，如果你體檢前一晚沒(méi)睡好，醫(yī)生一看你的血檢指標(biāo)可能就會(huì)問(wèn)你：“你是不是昨天晚上沒(méi)睡好啊？”

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：具體哪些指標(biāo)會(huì)有變化？

張二荃：中性粒細(xì)胞上升，白細(xì)胞下降，這是最明顯的指標(biāo)。其實(shí)，睡眠不好引發(fā)的炎癥反應(yīng)在日常生活中也很常見(jiàn)，比如牙疼、皮膚潰爛。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：為什么有的人需要睡八九個(gè)小時(shí)，有的人睡四五個(gè)小時(shí)就夠了？

張二荃：睡眠研究領(lǐng)域確實(shí)存在所謂的“短睡眠者”（short sleeper）。美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的傅嫈惠教授就發(fā)現(xiàn)，有些人因特定基因突變，睡眠效率極高，他們不需要長(zhǎng)時(shí)間睡眠，但同樣健康。這可能和他們大腦清除代謝廢物的效率更高有關(guān)。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：你曾在演講中提到“睡省”山西的一些做法，到了中午，山西人不串門(mén)，美術(shù)館、圖書(shū)館要關(guān)門(mén)，火車(chē)站的鐘聲也是不敲的。你覺(jué)得其他省份有必要學(xué)習(xí)山西的做法嗎？

張二荃：我覺(jué)得是可以學(xué)習(xí)的。不管怎么說(shuō)，壓力肯定會(huì)造成很多不好的影響，哪怕睡一小會(huì)兒，都能極大地緩解壓力。壓力和睡眠是一個(gè)很有趣的調(diào)控，壓力太大可能就睡不著，但如果能睡著的話，就能很大程度上緩解壓力。

恢復(fù)生物鐘可延緩衰老

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：作為研究睡眠和生物鐘的科學(xué)家，你的睡眠和生物鐘規(guī)律嗎？

張二荃：不是很規(guī)律，我的睡眠有比較明顯的生物鐘問(wèn)題。我基本能做到倒頭就睡，但不能睡整覺(jué)，晚上三點(diǎn)會(huì)醒。以前，半夜醒來(lái)后我總是刷一小時(shí)手機(jī)再睡覺(jué)。現(xiàn)在，我在睡覺(jué)前會(huì)把手機(jī)強(qiáng)制性鎖住。

我這種情況其實(shí)就是睡眠碎片化，這是生物鐘衰弱和衰老的標(biāo)志之一。人老了之后生物鐘會(huì)衰弱，衰弱會(huì)加速衰老，如果我們能用藥物在內(nèi)的人為手段把生物鐘恢復(fù)的話，就可以延遲衰老。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：通俗地說(shuō)，生物鐘到底是什么？

張二荃：從分子生物學(xué)角度看，生物鐘就是由一系列基因構(gòu)成的。過(guò)去主流理論認(rèn)為，生物鐘是一個(gè)所謂的轉(zhuǎn)錄負(fù)反饋，一些基因激活另一些基因的表達(dá)，后者又反過(guò)來(lái)抑制前者的表達(dá)，形成一個(gè)負(fù)反饋環(huán)。也就是說(shuō)，一個(gè)起來(lái)了，就把另一個(gè)壓下去，被壓下去的東西起來(lái)了，又把另一個(gè)壓下去，形成一個(gè)24小時(shí)循環(huán)。

但是，我們認(rèn)為生物鐘起源時(shí)，不應(yīng)該那么復(fù)雜，不應(yīng)該需要那么多東西參與，因?yàn)檫@會(huì)是一個(gè)高耗能的過(guò)程。在生命起源時(shí)，如果說(shuō)要花75%的能量來(lái)維持生物鐘的話，顯然是不合算、不科學(xué)的。在生命最初的時(shí)候，應(yīng)該是有一個(gè)很高效的、只用花一點(diǎn)點(diǎn)東西就能起到作用的機(jī)制。

我們?nèi)ツ甑难芯堪l(fā)現(xiàn)，在包括人類在內(nèi)的真核生物中，生物鐘最初僅僅是通過(guò)一個(gè)酶，它緩慢地水解掉ATP（能量分子），只需消耗幾個(gè)ATP就能實(shí)現(xiàn)晝夜變化，而不是過(guò)去認(rèn)為的需要消耗數(shù)百萬(wàn)甚至上億個(gè)酶才能完成一個(gè)負(fù)反饋循環(huán)。

其實(shí)，早在2005年，日本科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了這個(gè)酶，但當(dāng)時(shí)的發(fā)現(xiàn)只限定在藍(lán)藻生物里，我們發(fā)現(xiàn)在真核生物里也存在對(duì)應(yīng)的分子，把這個(gè)對(duì)標(biāo)物從原核生物推廣到了真核生物，這樣就幾乎包括了所有生命。

這套最原始的系統(tǒng)可能早在35億年前生命誕生之初就已存在。為什么我們一定要把這個(gè)機(jī)制推導(dǎo)到生命的最早期呢？因?yàn)樯霈F(xiàn)之前，地球就在自轉(zhuǎn)，晝夜交替的現(xiàn)象就存在了。所以我們認(rèn)為，生命從出現(xiàn)起，就有晝夜節(jié)律的生物鐘。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：是否可以說(shuō)，不具備生物鐘的生物就無(wú)法出現(xiàn)，即使出現(xiàn)了也會(huì)消亡？

張二荃：多數(shù)情況下是這樣，但在極端的情況下不是。比如說(shuō)，地穴里沒(méi)有晝夜交替的現(xiàn)象，所以地穴生物的這套系統(tǒng)就會(huì)退化。比如線蟲(chóng)，它就沒(méi)有24小時(shí)的周期變化。但是，因?yàn)檫@套系統(tǒng)仍然存在，這些生物在需要使用時(shí)就能把它拿過(guò)來(lái)用，那時(shí)，可能周期不一定是24小時(shí)，可以是8小時(shí)或者其他。自然的進(jìn)化是非常好玩的。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：什么是生物鐘紊亂呢？

張二荃：生物鐘正常運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，一系列的基因就會(huì)表達(dá)出來(lái)，還有一系列的基因會(huì)被抑制下去。假如我們每天的日程安排很固定的話，身體里頭的基因表達(dá)就會(huì)和晝夜節(jié)律的生物鐘關(guān)聯(lián)起來(lái)，讓我們做事更高效。在正常情況下，我們可以把生物鐘的基因表達(dá)畫(huà)成一條規(guī)律波動(dòng)的cos曲線。

假如生物鐘被破壞，那這些基因的表達(dá)就不再有規(guī)律了。生物鐘紊亂最明顯的壞處就是晚上睡不著，白天打瞌睡。生物鐘最常見(jiàn)的被破壞，就是倒時(shí)差和從事晝夜顛倒的工作。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：你發(fā)現(xiàn)的可以精確調(diào)控生物鐘周期的基因（RUVBL2），在現(xiàn)實(shí)中可以有什么應(yīng)用場(chǎng)景？

張二荃：這個(gè)基因是核心生物鐘基因，假如未來(lái)能研發(fā)出藥物對(duì)它進(jìn)行調(diào)整，就可以改變生物鐘的周期。目前來(lái)看，應(yīng)用場(chǎng)景不算很多，而且比較特殊。最大的應(yīng)用場(chǎng)景是倒時(shí)差，即快速調(diào)整生物鐘的相位，讓人體節(jié)律曲線平移到新的時(shí)區(qū)。

還有兩個(gè)可以想象的應(yīng)用場(chǎng)景是航天和潛艇。比如，火星的周期和地球不一樣，這里的一天約24小時(shí)40分鐘。在潛艇工作的官兵執(zhí)行三班倒工作制，每一班是6小時(shí)，一個(gè)工作周期是18小時(shí)。每次潛艇官兵出海回來(lái)后，都會(huì)如同大病一場(chǎng)。如果我們能用藥物，把宇航員和潛艇官兵的生物鐘調(diào)控得和工作場(chǎng)景周期一致，會(huì)是一件很好的事，生物鐘紊亂給他們帶來(lái)的疲勞就能得到緩解。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：從基礎(chǔ)研究，到出現(xiàn)真正能恢復(fù)生物鐘、延遲衰老的藥物，我們還有多遠(yuǎn)的路要走？

張二荃：目前，我們已經(jīng)找到了一個(gè)叫做3′-脫氧腺苷的化學(xué)小分子。我們?cè)诔霈F(xiàn)生物鐘紊亂的中老年雄性小鼠（相當(dāng)于人類50歲）身上做了實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)對(duì)它們的生物鐘進(jìn)行干預(yù)，可以將其壽命延長(zhǎng)約12%。但是，這只是雄性小鼠的數(shù)據(jù)，而且3′-脫氧腺苷的使用劑量很大，我們還需要對(duì)它進(jìn)行化學(xué)改造，使其更有效。

我們是在一個(gè)有30萬(wàn)個(gè)化學(xué)小分子的文庫(kù)里找到3′-脫氧腺苷，我們已經(jīng)為基于這個(gè)天然化合物進(jìn)行的一系列可能的改造申請(qǐng)了專利。下一步計(jì)劃是與合作者探討在猴子身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。如果猴實(shí)驗(yàn)成功，那么推向臨床的可能性就會(huì)大很多，但無(wú)法預(yù)測(cè)具體時(shí)間。

（作者 張鈴）

免責(zé)聲明：本文觀點(diǎn)僅代表作者本人，供參考、交流，不構(gòu)成任何建議。

張鈴

大健康新聞部記者 關(guān)注健康領(lǐng)域大公司、大醫(yī)生、重要事件、人物。郵箱：zhangling@eeo.com.cn