只治病不成癮，浙大團隊用大麻研發出新型鎮痛藥

（人民日報健康客戶端記者 曹宇悅）能否把大麻的“藥效”和“毒性”拆開，讓大麻真正安全地為醫療所用，是國際神經科學界和藥學界長期未解的難題。4月13日，浙江大學醫學院李曉明教授團隊聯合藥學院董曉武教授團隊、醫學院張巖教授團隊在國際頂刊《細胞》發文，原創設計出既具有顯著鎮痛作用，又能削弱耐藥、成癮等副作用的新型大麻素小分子藥物，為非阿片類鎮痛藥和抗焦慮、抑郁等情感障礙藥物的研發開辟了全新路徑。

浙江大學李曉明教授（左二）和團隊成員在實驗室。浙江大學醫學院供圖

從2015年起，受到屠呦呦從《肘后備急方》中獲得青蒿素研發靈感的啟發，李曉明設想，“如果以大麻的藥用價值作為切入口，是否可以逆向解析其神經作用機制，并開發新型藥物？”自那以后，團隊圍繞焦慮、抑郁等負性情緒及其與大麻作用的關聯接力研究，逐步理清了“大麻素－大腦－情緒”的信號傳導路徑。

李曉明介紹，大麻素1型受體（CB1）表達降低是導致杏仁核活性異常，進而引起焦慮、抑郁發生的重要原因，外源性大麻素通過激活杏仁核大麻素1型受體可產生抗抑郁等情緒調控作用，丘腦大麻素1型受體還可調控疼痛的閾值，是大麻中樞鎮痛的主要靶點。

大麻素1型受體作為研究中的關鍵點，其下游存在兩條主要信號通路：其中一條路徑Gi/o信號主要負責鎮痛、抗焦慮等治療效應，另一條路徑β-arrestin信號則與藥物耐受、成癮等副作用密切相關。基于此，團隊利用人工智能輔助，理性設計出能夠“偏向”G蛋白信號通路、同時避免觸發β-arrestin通路的全新大麻素小分子化合物，讓大麻“既能治病，又不害人”。

“在療效方面，藥代動力學分析顯示，理性設計的小分子化合物具有優異的血腦屏障透過性，在多種急、慢性疼痛模型中，均展現出顯著的鎮痛效應。在安全性方面，新型藥物連續給藥7天未見明顯的耐受和成癮性，同時對體溫和運動能力的影響也顯著降低，成功規避了傳統大麻素類藥物的典型中樞副作用?！崩顣悦鞅硎?，目前團隊已將研究推進至大動物模型，正在進一步完善臨床前研究，“希望最終能將研究成果真正應用于臨床，解除患者的痛苦?！?/p>