Cell Host & Microbe | 中山大學(xué)陳耀慶團(tuán)隊(duì)通過季節(jié)性流感疫苗誘導(dǎo)廣譜抗體

每年冬春季節(jié)，流感病毒都會(huì)在全球范圍內(nèi)引發(fā)季節(jié)性流行，造成大量疾病與死亡。其中，乙型流感病毒（IBV）雖常被忽視，卻可貢獻(xiàn)20%至30%的流感相關(guān)死亡，在部分流行季甚至占據(jù)主導(dǎo)。由于血凝素（HA）蛋白的持續(xù)變異，乙流病毒能夠不斷逃逸既往感染或疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答。特別是2019年以后，乙流維多利亞譜系病毒發(fā)生了關(guān)鍵位點(diǎn)K136E突變，導(dǎo)致此前發(fā)現(xiàn)的許多廣譜中和抗體失效，對(duì)疫苗更新和抗體藥物研發(fā)提出了新挑戰(zhàn)。

2026年3月20日，中山大學(xué)深圳校區(qū)公共衛(wèi)生學(xué)院陳耀慶團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院舒躍龍、葛紀(jì)彎團(tuán)隊(duì)在《Cell Host & Microbe》期刊發(fā)表題為“Human monoclonal antibodies isolated after seasonal vaccination broadly neutralize antigenically drifted influenza B viruses”的研究論文。研究團(tuán)隊(duì)從季節(jié)性流感疫苗接種者體內(nèi)成功分離出兩種人源單克隆抗體——CAV-CF22和CAV-CH76，它們能夠廣譜中和包括2019年后抗原漂移株在內(nèi)的多種乙型流感病毒，并在動(dòng)物模型中展現(xiàn)出高效的預(yù)防與治療保護(hù)效果。

研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)既往報(bào)道的多種乙型流感病毒HA頭部廣譜中和抗體進(jìn)行了系統(tǒng)性評(píng)估，發(fā)現(xiàn)H1209、H1272、H2365、C12G6和CR8033等抗體對(duì)2019年后分離的維多利亞譜系病毒結(jié)合能力顯著下降，中和活性幾乎喪失。隨后，研究人員從接種2020和2021年四價(jià)流感疫苗的志愿者體內(nèi)分離疫苗誘導(dǎo)的漿母細(xì)胞，成功獲得多種HA結(jié)合抗體。其中，CAV-CF22和CAV-CH76表現(xiàn)出最強(qiáng)的廣譜結(jié)合與中和活性，能夠同時(shí)中和維多利亞和山形兩個(gè)譜系的乙流病毒，包括2019年后出現(xiàn)的突變株。序列分析顯示，這兩株抗體均經(jīng)歷了廣泛的體細(xì)胞高頻突變，表明其經(jīng)過多輪親和力成熟。

為了揭示中和機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)解析了CAV-CH76與維多利亞譜系B/Colorado/06/2017病毒HA頭部的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，以及CAV-CF22與山形譜系B/Florida/4/2006病毒HA頭部的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)顯示，兩株抗體均靶向HA頭部的受體結(jié)合域（RBS），但結(jié)合模式存在差異：CAV-CH76主要依靠重鏈與HA相互作用，而CAV-CF22的重鏈和輕鏈均參與結(jié)合。兩種抗體均通過HCDR3環(huán)區(qū)中的保守天冬氨酸深入RBS口袋，模擬唾液酸的結(jié)合方式，從而阻斷病毒與宿主受體的結(jié)合。

進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)與序列分析揭示了這兩株抗體能夠應(yīng)對(duì)2019年后病毒抗原漂移的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，2019年后維多利亞譜系病毒在HA第136位發(fā)生了從賴氨酸（K）到谷氨酸（E）的電荷反轉(zhuǎn)突變。既往報(bào)道的廣譜抗體高度依賴于K136的相互作用，形成多個(gè)氫鍵和鹽橋，因此該突變導(dǎo)致其結(jié)合與中和活性喪失。相比之下，CAV-CH76與K136/E136僅形成少量弱相互作用，而CAV-CF22則完全不與該位點(diǎn)接觸，因此K136E突變對(duì)這兩株新抗體幾乎沒有影響。功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，K136E單點(diǎn)突變即可完全消除既往抗體對(duì)HA的結(jié)合，而對(duì)CAV-CF22和CAV-CH76無顯著影響。

在動(dòng)物保護(hù)實(shí)驗(yàn)中，研究人員使用三種小鼠適應(yīng)乙流病毒株（山形譜系B/Florida/4/2006、維多利亞譜系B/Colorado/06/2017及2019年后維多利亞株B/Guangdong-YX/120/2022）評(píng)估了抗體的體內(nèi)保護(hù)效果。結(jié)果顯示，CAV-CF22和CAV-CH76在預(yù)防性給藥0.5 mg/kg及以上劑量時(shí)，可完全保護(hù)小鼠免受三種病毒的致死性攻擊，體重?zé)o明顯下降。治療性給藥2 mg/kg亦能提供完全保護(hù)。相比之下，既往廣譜抗體H1272雖能保護(hù)小鼠免受2019年前病毒攻擊，但對(duì)2019年后病毒完全無效。兩株新抗體還顯著降低了感染小鼠肺部的病毒載量，并減輕了肺組織病理?yè)p傷，同時(shí)誘導(dǎo)了濃度依賴性的抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）效應(yīng)。

該研究從季節(jié)性疫苗接種者體內(nèi)成功分離出能夠廣譜中和乙型流感病毒、特別是克服了近期抗原漂移的新型人源單克隆抗體，并闡明了其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這些發(fā)現(xiàn)為應(yīng)對(duì)乙流病毒持續(xù)進(jìn)化提供了潛在的候選抗體藥物，也為設(shè)計(jì)能夠誘導(dǎo)廣譜保護(hù)性免疫應(yīng)答的下一代流感疫苗提供了重要結(jié)構(gòu)信息。

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