幾分鐘掃完細菌全基因組，MIT用AI找出大量未知的抗病毒防御系統

最近，MIT 的科學家開發了一套叫 DefensePredictor 的 AI 模型，可以從細菌的基因組里快速找出那些隱藏的防御系統。

研究人員先用約 1.7 萬個細菌基因組訓練這個模型。他們給模型看了兩類蛋白質：一類是約 1.5 萬個已知能抵抗病毒的防御蛋白，另一類是約 18.6 萬個負責日常家務的普通蛋白。通過反復比較這兩類蛋白的特征，比如基因長度、周圍的鄰居基因、DNA 序列里的特殊模式，AI 學會了快速區分誰是防御戰士，誰是普通居民。日前，相關論文發表在《科學》雜志上。

論文作者只有三位，他們分別是 MIT 博士生 Peter DeWeirdt、前 MIT 高級研究支持助理&目前在美國約翰霍普金斯大學讀博的 Emily Mahoney 以及 MIT 副教授 Michael Laub。其中，Peter DeWeirdt 還曾在輝瑞公司實習過。

（來源：Linkedin）

很多人都知道，細菌和病毒之間的戰爭，已經打了數十億年。病毒是地球上數量最多的生物，每天能消滅 10% 到 25% 的細菌。為了活下來，細菌進化出了各種各樣的防御武器。

有些武器已經被人類拿來用了，比如大名鼎鼎的 CRISPR 基因編輯工具，它最初就是從細菌的免疫系統里發現的。不過細菌的防御武器庫還遠沒有被人類摸清楚。

傳統方法找這些防御系統，就像大海撈針，要么盯著已知防御基因附近的區域猜，要么在實驗室里手動測試成千上萬個 DNA 片段，耗時又費力。

（來源：Science）

DefensePredictor 的秘密武器是一個叫 ESM2 的蛋白語言模型。它能把每個蛋白質轉換成一組數字，就像給蛋白質拍了張 X 光片，抓住了它的關鍵特征。模型不僅看目標蛋白自己，還看它前后各兩個鄰居，因為防御基因經常喜歡扎堆住在一起。

利用這些信息，模型能在幾分鐘內掃描完一個細菌的全部基因組，找出最有可能的防御系統候選者。DefensePredictor 正是通過這種觀察蛋白質的社交圈，來判斷它是不是防御戰士。而假如換成以前的做法，這可能需要好幾個月。

為了檢驗這套系統到底準不準，研究團隊做了一個實驗。他們用 DefensePredictor 掃描了 69 株不同的大腸桿菌，找出了 624 個被預測為防御相關的蛋白簇，其中超過 100 個跟已知的細菌免疫系統沒有任何關系。

（來源：Science）

研究人員從中挑選了 94 個進行實驗室驗證，把它們克隆進大腸桿菌細胞里，然后用 24 種不同的病毒去攻擊。結果有 42 個系統成功保護了細菌，驗證率達到了 45%。模型給出的預測分數跟實驗驗證率高度相關，分數越高，越有可能是真的防御系統。這也意味著 AI 的預測是可靠的，可以大大縮小科學家需要手動測試的范圍。

此外，有些系統用的蛋白結構，以前從未在防御中被驗證過。比如一個叫 DS-8 的系統，它攜帶的金屬磷酸酶結構域跟人類免疫系統中的某個蛋白長得很像，人類用那個蛋白來調節自身的抗病毒信號通路。這說明細菌和人類的免疫系統在進化上可能有著共同的古老根源。

（來源：Science）

另一個叫 DS-11 的系統，用一種叫 CBS 的結構域來感應細胞內的能量分子，然后激活自身的殺傷功能。還有的系統把核酸酶拆成了兩半，這種分體式設計有可能被開發成需要特定信號才能激活的基因編輯工具，故在生物技術領域有著巨大的潛力。

這套模型的潛力還遠遠沒有挖盡。當研究人員把 DefensePredictor 應用到 1,000 種不同的微生物上時，它識別出了近 3,000 個與任何已知細菌免疫系統都不相似的蛋白簇。這些發現意味著大腸桿菌以及其他細菌所攜帶的抗病毒防御系統，比我們之前以為的要豐富得多。

在 3,000 株大腸桿菌和志賀氏菌的基因組分析中，平均每株細菌能預測出 32 個防御基因，而傳統工具只能找到 6 個。目前，研究團隊已經把 DefensePredictor 作為開源工具提供給全球的科學界，并且會隨著新數據的到來持續優化它。

（來源：Science）

一直以來，基因編輯領域一直在尋找比 Cas9 更小巧、更精準的工具，這些新發現的防御系統里藏著大量未被開發的核酸酶和新型工作機制。Cas9 雖然強大，但它個頭比較大，進入細胞不太方便。

如果能從這些新系統里找到更迷你的核酸酶，基因治療就會變得更安全、更高效。研究人類免疫系統的科學家也可以從中追溯關鍵免疫元件的進化源頭，比如人類體內用來感知病毒 DNA 的 cGAS 蛋白，它的祖先可能就藏在某種細菌的防御系統里。

制藥領域有可能把這些新型系統改造成針對病原菌的精準抗菌藥。現在很多細菌對抗生素產生了耐藥性，如果能把細菌自己的防御武器改造成攻擊它們的工具，就有望解決耐藥菌的難題。

而 DefensePredictor 的出現，讓原本需要數月甚至數年的篩選工作，縮短到了幾分鐘。未來，隨著更多新數據的加入，這套模型還會變得更聰明，幫我們找到更多細菌的秘密武器。

參考資料：

相關論文 https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv7924

倉庫 https://github.com/PeterDeWeirdt/defense_predictor

https://www.linkedin.com/in/peter-deweirdt/

https://www.linkedin.com/in/emimahoney/

https://www.linkedin.com/in/michael-laub-1a7668106/

運營/排版：何晨龍