《食品科學(xué)》：陜西理工大學(xué)燕飛副教授、曲東副教授：酒精相關(guān)性肝病的發(fā)病機(jī)制及其營養(yǎng)干預(yù)研究進(jìn)展

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，飲酒人群不斷增加，酒精濫用、酒精依賴和酒精中毒已成為全球日益突出的公共衛(wèi)生問題。酒精消費(fèi)量的持續(xù)增長，導(dǎo)致相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)和死亡率大幅攀升。世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告指出，全球約有7 500萬 人受酒精相關(guān)疾病影響，每年約300萬 人因此死亡，占所有死亡人數(shù)的5.3%。酒精相關(guān)性肝病（ALD）是由長期大量飲酒引起的肝臟疾病，它涵蓋酒精性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌等病理階段。Manthey等研究顯示，1990—2017年，全球成人人均酒精年消費(fèi)量從5.9 L增加到6.5 L，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到7.6 L，預(yù)示ALD患者人數(shù)會(huì)進(jìn)一步增加。此外，WHO數(shù)據(jù)顯示，歐洲的人均酒精消費(fèi)量呈下降趨勢，從2005年的12.3 L降至2016年的9.8 L。相比之下，中國同期的人均酒精消費(fèi)量從4.1 L迅速增至7.2 L，增幅高達(dá)75%。另一方面，中國ALD的患病率已達(dá)4.5%，與美國的6.2%及歐洲國家6%的水平相當(dāng)，并顯著高于日本（1.56%～2.34%）。這表明中國正面臨較為嚴(yán)重的ALD疾病負(fù)擔(dān)。因此，積極推進(jìn)ALD的預(yù)防與早期干預(yù)，對減輕醫(yī)療系統(tǒng)壓力及提升整體公眾健康水平具有重要意義。

ALD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及氧化應(yīng)激、免疫穩(wěn)態(tài)失衡、程序性細(xì)胞死亡、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）以及腸-肝軸穩(wěn)態(tài)失調(diào)等。這一復(fù)雜性致使ALD的干預(yù)和治療面臨顯著挑戰(zhàn)。ALD的治療方法主要包括戒酒、營養(yǎng)干預(yù)、藥物治療和肝移植。戒酒是治療ALD的基礎(chǔ)，但長期飲酒者往往存在酒精依賴，戒酒依從性較差。藥物治療方面，糖皮質(zhì)激素和抗氧化劑（如N-乙酰半胱氨酸）常被用于緩解酒精性肝炎（AH）的炎癥反應(yīng)和氧化損傷，但其療效有限且副作用明顯。例如，糖皮質(zhì)激素可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)，抗氧化劑在臨床實(shí)踐中的效果尚未得到充分驗(yàn)證。此外，針對肝纖維化和肝硬化的特異性藥物目前仍處于研發(fā)階段，尚未取得顯著突破。因此，現(xiàn)有治療策略存在療效有限、副作用明顯等局限性。在ALD的營養(yǎng)干預(yù)方面，《酒精性肝病防治指南》強(qiáng)調(diào)，ALD患者需在戒酒的基礎(chǔ)上接受全面營養(yǎng)支持，推薦采用高蛋白、低脂飲食，并補(bǔ)充維生素和微量元素。酒精性肝硬化患者應(yīng)重點(diǎn)補(bǔ)充蛋白質(zhì)與提高熱量的攝入；對于重癥AH患者，建議每日夜間加餐（約700 kcal/d），以預(yù)防肌肉萎縮并增加骨骼肌容量。此外，膳食多酚、多糖、生物活性肽（BPs）和ω-3多不飽和脂肪酸等在ALD動(dòng)物模型中顯示出良好的干預(yù)潛力。這些活性成分可通過抑制氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)腸道菌群、修復(fù)腸屏障功能以及改善程序性細(xì)胞死亡等多種機(jī)制，延緩ALD的疾病進(jìn)展。

基于此，陜西理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院的付佳音、燕飛*、曲東*等系統(tǒng)綜述ALD的發(fā)病機(jī)制及其關(guān)鍵營養(yǎng)干預(yù)物質(zhì)的作用靶點(diǎn)，旨在為營養(yǎng)干預(yù)ALD提供理論支撐與臨床轉(zhuǎn)化依據(jù)。

01

乙醇代謝

乙醇攝入人體后，只有少量被口腔和食道吸收，大部分在胃（22%）和腸道（75%）中吸收，未被吸收的乙醇由糞便排出。吸收后的乙醇主要經(jīng)血液循環(huán)運(yùn)送至肝臟代謝（圖1），肝臟通過3 種酶促途徑氧化代謝乙醇，包括乙醇脫氫酶（ADH）、微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（MEOS）和過氧化氫酶（CAT）。該代謝過程會(huì)導(dǎo)致活性氧（ROS）水平升高以及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）比值降低。其中，ADH（ADH1A、ADH1B、ADH1C、ADH4）在乙醇代謝中起主導(dǎo)作用。ADH首先將乙醇氧化成毒性物質(zhì)乙醛，然后被乙醛脫氫酶（ALDH）進(jìn)一步氧化為乙酸鹽。人類ALDH有19 種，其中ALDH1A1、ALDH1B1和ALDH2與乙醛代謝最相關(guān)。MEOS中細(xì)胞色素P450 2E1酶（CYP2E1）催化乙醇的效率比ADH慢，但與乙醇的結(jié)合能力卻高出ADH 10 倍。CYP2E1代謝乙醇的過程可激活分子氧并消耗還原型輔酶II（NADPH），產(chǎn)生大量ROS。而CAT雖然也可以代謝乙醇，但肝臟中的CAT在乙醇代謝過程中并不顯著。此外，乙醇還可以通過非氧化途徑進(jìn)行代謝。少量乙醇通過不同的酶與各種內(nèi)源性代謝物非氧化偶聯(lián)進(jìn)行代謝。例如，乙醇與脂肪酸（FA）酯化生成脂肪酸乙酯（FAEE）；磷脂酰膽堿（PC）中的膽堿可以被乙醇取代，產(chǎn)生磷脂酰乙醇胺（PEth），這是一項(xiàng)高度敏感的血液測試乙醇攝入量指標(biāo)。此外，乙醇與葡萄糖醛酸和硫酸鹽結(jié)合會(huì)分別產(chǎn)生乙基葡萄糖醛酸苷（EtG）和硫酸乙酯（EtS）。

02

ALD的發(fā)病機(jī)制

2.1 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是ALD發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。乙醇代謝會(huì)產(chǎn)生ROS，包括超氧陰離子自由基、過氧化氫和羥自由基等。ROS大量積累會(huì)導(dǎo)致氧化還原平衡破壞，引起氧化應(yīng)激損傷和脂質(zhì)過氧化障礙等。ROS可以與DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞功能和代謝功能紊亂。ROS還會(huì)改變谷胱甘肽（GSH）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能，引起線粒體GSH減少和氧化磷酸化酶失活，導(dǎo)致線粒體形狀不規(guī)則，線粒體蛋白質(zhì)合成減少，以及抑制ATP的產(chǎn)生。此外，ROS會(huì)消耗超氧化物歧化酶（SOD）、GSH、CAT、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶，促進(jìn)丙二醛（MDA）和4-羥基壬烯醛（4-HNE）等脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生。MDA和4-HNE可與DNA堿基反應(yīng)形成DNA加合物，形成向外的DNA環(huán)，這些相互作用會(huì)促進(jìn)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死，導(dǎo)致ALD的發(fā)生發(fā)展。另一方面，乙醛可與GSH結(jié)合，抑制過氧化氫的清除能力，從而加劇氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化。乙醛能夠直接激活固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）的轉(zhuǎn)錄活性，從而促進(jìn)脂肪酸的合成，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的積累。此外，乙醛還能使過氧化物酶體增殖物活化受體α（PPARα）失活，導(dǎo)致脂肪酸氧化過程受到抑制，進(jìn)一步加劇了肝臟脂質(zhì)沉積。

2.2 免疫反應(yīng)

乙醇會(huì)誘導(dǎo)許多炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。臨床研究表明，ALD患者肝臟和血液中的白細(xì)胞介素（IL）-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）水平顯著升高。乙醇代謝產(chǎn)生的ROS也會(huì)導(dǎo)致IL-1β和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的產(chǎn)生，這些細(xì)胞因子可激活自然殺傷T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)。庫普佛細(xì)胞（KCs）釋放的ROS也會(huì)導(dǎo)致Toll樣蛋白受體4（TLR4）/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/核因子κB（NF-κB）軸激活，產(chǎn)生TNF-α、IL-6、IL-18等炎癥細(xì)胞因子，從而引起肝臟炎癥。乙醇介導(dǎo)的氧化應(yīng)激可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷和死亡，并釋放多種炎癥介質(zhì)，如細(xì)胞因子、趨化因子和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）。這些介質(zhì)能夠激活免疫反應(yīng)，引發(fā)肝臟炎癥。DAMPs可被TLR和NOD樣受體（NLRs）識別，激活先天免疫相關(guān)的炎癥通路，同時(shí)增強(qiáng)細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子的表達(dá)。

2.3 線粒體損傷

線粒體是細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器，它除了可以產(chǎn)生ATP之外，還參與許多重要的生理功能，包括新陳代謝調(diào)節(jié)、細(xì)胞死亡、細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)、氧化還原和細(xì)胞信號傳導(dǎo)等。遺傳氧化代謝產(chǎn)物乙醛能夠與線粒體中的蛋白質(zhì)和DNA形成加合物，從而導(dǎo)致線粒體功能障礙。研究表明，線粒體功能障礙會(huì)釋放細(xì)胞色素c（Cyt c）和線粒體DNA（mtDNA）等凋亡因子誘發(fā)細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)，從而加劇ALD的發(fā)生發(fā)展。另一方面，乙醇代謝產(chǎn)生的ROS會(huì)攻擊線粒體細(xì)胞膜上的多不飽和脂肪酸，引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生MDA和4-HNE等脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物。這些產(chǎn)物的積累會(huì)導(dǎo)致線粒體膜的流動(dòng)性和通透性發(fā)生改變，進(jìn)而破壞線粒體膜結(jié)構(gòu)的完整性。線粒體膜結(jié)構(gòu)的破壞會(huì)干擾電子傳遞鏈的功能和抑制氧化磷酸化過程，導(dǎo)致ATP的合成量減少。過氧化物酶體增殖受體γ輔激活因子α（PGC-1α）是線粒體能量代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，能夠促進(jìn)線粒體的生成和功能，提高細(xì)胞的抗氧化能力。研究表明，乙醇會(huì)抑制PGC-1α基因和蛋白的表達(dá)，從而下調(diào)SOD、CAT和GSH-Px等ROS清除酶的表達(dá)，增強(qiáng)線粒體氧化應(yīng)激。Luo Qihan等研究證明，促進(jìn)PGC-1α和去乙酰化酶Sirtuin 3的表達(dá)可減輕乙醇誘導(dǎo)的小鼠肝損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)，乙醇非氧化代謝產(chǎn)物也可對線粒體膜造成損害。例如FAEEs會(huì)破壞線粒體膜的穩(wěn)定性，破壞呼吸鏈中的電子流動(dòng)并抑制氧化磷酸化，造成線粒體功能障礙。

2.4 ERS

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是從核膜延伸而來的膜成分的結(jié)構(gòu)，也是蛋白質(zhì)折疊的樞紐。在肝臟中，乙醇引起的氧化應(yīng)激會(huì)阻礙蛋白質(zhì)的折疊和修飾，從而導(dǎo)致ERS。ERS會(huì)進(jìn)一步激活未折疊蛋白反應(yīng)（UPR），UPR的激活主要取決于3 種途徑：肌醇需求酶1（IRE1）、激活轉(zhuǎn)錄因子6（ATF6）和蛋白激酶RNA樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）。UPR的激活可通過減少蛋白質(zhì)翻譯、增加蛋白質(zhì)折疊酶的表達(dá)和促進(jìn)蛋白質(zhì)降解緩解ER應(yīng)激。然而，長期飲酒會(huì)加劇ERS，持續(xù)的ERS會(huì)降低UPR的適應(yīng)能力，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。在嚴(yán)重的ERS下，UPR的激活可促進(jìn)脂肪生成、減少脂肪酸氧化以及干擾脂蛋白和低密度脂蛋白的分泌從而促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生發(fā)展。研究表明，UPR的激活是ALD的特征之一，這與乙醇代謝產(chǎn)生的ROS和乙醇引起的線粒體損傷有關(guān)。此外，乙醇引起的ERS可增加干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）的表達(dá)，從而促進(jìn)與B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）和Bcl-2相關(guān)X蛋白（BAX）的相互作用，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡并加劇ALD。綜上所述，乙醇能導(dǎo)致持續(xù)的ERS，引起適應(yīng)不良的UPR激活，從而促進(jìn)ALD的發(fā)展。因此，抑制UPR的激活可能是治療ALD的新途徑。

2.5 細(xì)胞凋亡

外源性凋亡通路通常由死亡受體（DR）的配體激活，包括TNF、Fas配體（FASL）和TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體。內(nèi)源性凋亡則由Bcl-2家族成員調(diào)控，可介導(dǎo)線粒體外膜通透化、Cyt c的釋放和天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶（Caspase）激活。Francis等研究表明，乙醇可通過微小RNA-21（miR-21）誘導(dǎo)FASL和DR5的表達(dá)，從而激活外源性凋亡通路，加劇ALD的發(fā)展。近期研究發(fā)現(xiàn)，視黃酸誘導(dǎo)基因I（RIG-I）可激活I(lǐng)RF3介導(dǎo)的凋亡通路，即RLR誘導(dǎo)的IRF3介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑（RIPA）。在RIPA中，IRF3經(jīng)線性泛素鏈組裝復(fù)合物介導(dǎo)發(fā)生線性泛素化而被激活，隨后與BAX相互作用，最終引發(fā)細(xì)胞凋亡。Petrasek等研究證實(shí)，IRF3的激活會(huì)加重乙醇誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡，并引發(fā)繼發(fā)性炎癥反應(yīng)，從而加速ALD的進(jìn)程。此外，肝臟單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的凋亡在調(diào)節(jié)肝臟穩(wěn)態(tài)中也發(fā)揮著重要作用。Wan Jinhong等研究揭示，M2型KCs釋放的IL-10能夠促使M1型KCs發(fā)生凋亡，進(jìn)而減輕乙醇引起的炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞損傷。綜上所述，針對凋亡DR途徑進(jìn)行干預(yù)有望成為預(yù)防乙醇誘導(dǎo)肝損傷的一種潛在策略。

2.6 壞死性凋亡

壞死性凋亡是一種程序性細(xì)胞死亡過程，可由受體相互作用蛋白激酶（RIPK）1、RIPK3和混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白（MLKL）進(jìn)行調(diào)控。RIPK1磷酸化可導(dǎo)致RIPK3激活，進(jìn)而使MLKL的結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致細(xì)胞膜完整性遭到破壞和細(xì)胞內(nèi)K+外流，最終導(dǎo)致壞死性細(xì)胞凋亡。研究表明，在長期飼喂乙醇的小鼠肝臟以及ALD患者的肝活檢樣本中，RIPK3的表達(dá)水平顯著增加。抑制RIPK1可以減少乙醇誘導(dǎo)的炎癥基因表達(dá)和中性粒細(xì)胞募集。Zhou Yin等證實(shí)，活性保肝成分四甲基吡嗪可抑制乙醇引起的RIPK1/RIPK3激活和MLKL磷酸化，并通過減輕壞死性凋亡發(fā)揮抗ALD的作用。MLKL不僅參與壞死性凋亡的調(diào)控，還與細(xì)胞功能的調(diào)控密切相關(guān)。Wu Xiaoqin等通過骨髓移植實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MLKL缺失可通過影響肝免疫細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和巨噬細(xì)胞吞噬能力預(yù)防乙醇誘導(dǎo)的肝脂肪變性和炎癥。MLKL介導(dǎo)的壞死性凋亡與肝纖維化也密切相關(guān)。研究表明，MLKL缺失可減少肝細(xì)胞壞死性凋亡和抑制肝星狀細(xì)胞的活化，從而阻礙肝纖維化的進(jìn)展。Zhang Bichen等研究發(fā)現(xiàn)，O-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶可通過抑制RIPK3和MLKL的表達(dá)緩解乙醇引起的肝細(xì)胞壞死性凋亡及肝纖維化程度。以上研究結(jié)果表明，靶向RIPK1-RIPK3-MLKL軸抑制壞死性凋亡可能成為未來治療ALD的有效途徑。

2.7 細(xì)胞焦亡

細(xì)胞焦亡是一種由焦孔素（GSDM）介導(dǎo)的炎癥性細(xì)胞死亡形式，其主要特征為細(xì)胞腫脹和滲透性裂解，可導(dǎo)致細(xì)胞膜發(fā)生破裂并釋放出細(xì)胞內(nèi)容物。在細(xì)胞焦亡的經(jīng)典途徑中，細(xì)胞內(nèi)的模式識別受體能夠識別病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）和DAMPs，從而激活NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3），并使其與前體半胱天冬酶1（pro-caspase-1）和凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白結(jié)合，形成炎性小體。這一過程會(huì)導(dǎo)致Caspase-1被激活，進(jìn)一步裂解Gasdermin D引發(fā)細(xì)胞膜穿孔，促使IL-18和IL-1β釋放，最終導(dǎo)致細(xì)胞焦亡。而在非經(jīng)典通路中，內(nèi)毒素脂多糖（LPS）通過激活caspase-4/5/11并裂解氣體素D誘發(fā)細(xì)胞焦亡。在ALD動(dòng)物模型中，來自腸道的LPS、肽聚糖和受損肝細(xì)胞的尿酸、ATP都能誘導(dǎo)炎癥級聯(lián)反應(yīng)并參與炎性小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。Kai Jun等研究表明，千層紙素A可促進(jìn)PGC-1α/線粒體融合蛋白2信號傳導(dǎo)，降低ROS積累，抑制NLRP3炎性小體的激活和阻斷經(jīng)典的Caspase-1依賴性細(xì)胞焦亡途徑，從而緩解乙醇誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷。另一項(xiàng)研究表明，來自肝臟巨噬細(xì)胞的嘌呤可以通過嘌呤能受體P2X7調(diào)節(jié)NLRP3炎性小體的激活，對干預(yù)ALD的進(jìn)展具有積極的影響，可成為未來ALD治療的新靶點(diǎn)。

2.8 自噬

細(xì)胞自噬是真核細(xì)胞利用溶酶體等細(xì)胞器降解受損、衰老的細(xì)胞器，以及蛋白質(zhì)等物質(zhì)的過程。它在維持細(xì)胞和生物體穩(wěn)態(tài)平衡方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明，急性乙醇攝入可刺激肝細(xì)胞自噬，這一結(jié)果與CYP2E1通路的激活和ROS的產(chǎn)生相關(guān)。此外，急性乙醇攝入可通過磷酸酶及張力蛋白同源物誘導(dǎo)的蛋白激酶1（PINK1）/帕金蛋白（Parkin）/微管相關(guān)蛋白輕鏈3（LC3）通路觸發(fā)肝細(xì)胞中的2型線粒體自噬。在ALD患者中，肝細(xì)胞可以通過自噬選擇性地清除乙醇代謝產(chǎn)生的ROS，以及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和受損的線粒體，從而減少肝細(xì)胞損傷。因此，急性乙醇攝入會(huì)誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生保護(hù)性自噬，從而防止氧化應(yīng)激和脂肪變性。然而，長期飲酒會(huì)逐漸抑制自噬進(jìn)程。例如，長期飲酒可抑制轉(zhuǎn)錄因子EB表達(dá)，同時(shí)增加哺乳動(dòng)物雷帕霉素（mTOR）的活性，從而抑制自噬。此外，長期飲酒可抑制泛醇-細(xì)胞色素c還原酶核心蛋白II通路，并通過下調(diào)單磷酸腺苷激活的蛋白激酶基因的表達(dá)抑制線粒體自噬活性。Kim等研究發(fā)現(xiàn)，乙醇會(huì)激活肝臟芳香烴受體（AHR），并通過蛋白磷酸酶2調(diào)節(jié)亞基Bbeita促進(jìn)AMP活化蛋白激酶α亞基（AMPKα）磷酸化，從而抑制自噬和引起線粒體功能障礙。Babuta等研究表明，乙醇攝入可上調(diào)miR-155水平，進(jìn)而降低肝臟溶酶體相關(guān)膜蛋白1和2的表達(dá)，致使溶酶體的自噬功能受損以及自噬通量降低。此外，乙醇還通過抑制自噬加速肝細(xì)胞衰老。Lu Chunfeng等研究表明，在乙醇誘導(dǎo)的小鼠模型中，鋅指蛋白281（，ZNF281）的表達(dá)顯著上調(diào)。ZNF281能夠抑制己糖激酶2（HK2）的表達(dá)，并通過HK2-PINK1/Parkin通路減少線粒體自噬，從而促進(jìn)肝細(xì)胞衰老。因此，長期飲酒會(huì)阻礙肝細(xì)胞的自噬過程，加劇ALD的發(fā)生發(fā)展。

2.9 補(bǔ)體

補(bǔ)體系統(tǒng)是人體免疫防御的關(guān)鍵組成部分，在抗微生物感染、傷口愈合及清除炎癥損傷產(chǎn)物中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。補(bǔ)體激活可分為3 個(gè)途徑：經(jīng)典途徑（CP）、替代途徑（AP）和凝集素途徑（LP）。CP可由抗原-抗體復(fù)合物結(jié)合C1（含C1q、C1r、C1s）激活。LP雖然在功能上與CP相似，但其激活方式不同。LP通過凝集素或纖膠凝蛋白識別病原體表面碳水化合物配體而激活。AP由血漿C3自發(fā)低水平水解啟動(dòng)，涉及B因子、D因子和備解素。3 條途徑最終匯合于末端途徑，形成C3和C5轉(zhuǎn)化酶，最終形成膜攻擊復(fù)合物。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體與ALD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。乙醇可激活肝臟凋亡細(xì)胞上的補(bǔ)體第一成分q亞基（C1q），而C1q蛋白表達(dá)增加與脂肪變性相關(guān)，可促進(jìn)小鼠肝臟脂肪變性。ALD動(dòng)物模型研究表明，缺乏C3或C5的小鼠能抵抗乙醇誘導(dǎo)的肝損傷，而缺乏補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子CD55的小鼠會(huì)加劇肝損傷。Zhong Fudi等研究表明，補(bǔ)體受體2通過抑制C3激活可顯著減輕乙醇引起的小鼠炎癥和肝脂肪變性。相反，AP通過增強(qiáng)因子D（CFD）活性保護(hù)小鼠免受乙醇誘導(dǎo)的炎癥和肝損傷。這些結(jié)果表明，雖然CP激活可能加劇酒精性肝損傷，但特定途徑的激活對緩解ALD具有積極作用。臨床研究顯示，ALD患者血漿C3a水平與其脂肪肝和肝細(xì)胞損傷相關(guān)。此外，中重度AH患者血漿中的C4b、C4d、CFD、CFI、C5和可溶性膜攻擊復(fù)合物（sC5b9）等補(bǔ)體成分可有效區(qū)分健康對照與AH患者；其中，CFI和sC5b9水平與AH患者90 d死亡率呈負(fù)相關(guān)。綜上所述，補(bǔ)體系統(tǒng)在ALD中的作用復(fù)雜，其具體機(jī)制仍需深入探究。現(xiàn)有數(shù)據(jù)提示補(bǔ)體成分具有作為AH患者診斷和預(yù)后指標(biāo)的潛力。

2.10 鐵死亡

鐵對生物的生長發(fā)育具有重要作用（圖2），可參與DNA生物合成、氧氣運(yùn)輸和細(xì)胞能量產(chǎn)生。鐵死亡是一種鐵依賴性的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡形式，該過程是由鐵離子通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生ROS，并誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化引起的。過量飲酒可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，促進(jìn)促紅細(xì)胞生成素生成，進(jìn)而抑制鐵調(diào)素表達(dá)。同時(shí)，乙醇上調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）表達(dá)，促進(jìn)肝細(xì)胞對鐵的吸收，導(dǎo)致肝臟鐵過載。這一過程進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激，造成肝細(xì)胞內(nèi)ROS過度積累，導(dǎo)致GPX4失活，最終引發(fā)脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞死亡。鑒于ROS與脂質(zhì)過氧化在鐵死亡中的核心作用，尋找能夠同時(shí)抑制脂質(zhì)代謝紊亂和鐵依賴性細(xì)胞死亡的靶點(diǎn)是干預(yù)ALD發(fā)生發(fā)展的有效途徑。Liu Jingjing等研究發(fā)現(xiàn)，乙醇會(huì)抑制共濟(jì)蛋白表達(dá)，導(dǎo)致小鼠和肝母細(xì)胞瘤細(xì)胞系HepG2細(xì)胞出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化和鐵死亡。恢復(fù)該蛋白表達(dá)則能降低細(xì)胞對鐵死亡的易感性，從而減輕了乙醇誘導(dǎo)的肝損傷。研究表明，晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）在ALD的發(fā)展中也起著關(guān)鍵作用，抑制RAGE的表達(dá)可緩解乙醇誘導(dǎo)的肝臟氧化應(yīng)激和炎癥，以及改善肝臟鐵代謝。此外，miR-214在ALD中作為鐵死亡的新型調(diào)節(jié)因子，可通過轉(zhuǎn)錄激活鐵死亡驅(qū)動(dòng)基因促進(jìn)ALD的進(jìn)展。在ALD的進(jìn)展過程中，鐵死亡還可通過腸-肝軸和肝臟-脂肪軸發(fā)揮作用。Zhou Zhou等研究表明，磷脂酸磷酸水解酶1過表達(dá)會(huì)加劇乙醇誘導(dǎo)的脂肪變性和肝輕度纖維化。這種損傷與肝鐵過載、脂質(zhì)過氧化相關(guān)，并且是由GPX4非依賴性機(jī)制介導(dǎo)的。腸道沉寂信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）同樣是乙醇誘導(dǎo)肝臟鐵代謝紊亂和鐵死亡所必需的。該通路由脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2（LCN2）/血清淀粉樣蛋白A1（SAA1）軸進(jìn)行調(diào)控，最終通過GPX4非依賴性機(jī)制加劇ALD。綜上所述，鐵死亡通過在肝臟與脂肪組織、腸道等器官間相互作用，從而抑制肝臟鐵死亡信號通路對干預(yù)ALD的進(jìn)展。

2.11 腸-肝軸介導(dǎo)的ALD

腸-肝軸是指腸道及其微生物群與肝臟之間的雙向關(guān)系。這種關(guān)系通過門靜脈建立，腸源性產(chǎn)物可運(yùn)送到肝臟，同時(shí)肝臟也通過膽汁和抗體反饋到腸道。因此，腸-肝軸在ALD的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。腸道微生物群由腸道細(xì)菌、真菌和病毒組成。其中腸道細(xì)菌主要由厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、梭桿菌門和疣微菌門組成，且厚壁菌門和擬桿菌門占腸道細(xì)菌的90%左右。在門水平上，ALD患者的疣微菌門、變形菌門、放線菌門和梭桿菌門相對豐度增加，而擬桿菌門相對豐度降低。其中，變形菌門已被確定為反映疾病進(jìn)展的重要特征微生物之一。擬桿菌門則可參與人體結(jié)腸中的多種代謝過程，包括促進(jìn)膳食纖維消化、含氮化合物的利用，以及膽汁酸和類固醇的生物轉(zhuǎn)化。在屬水平上，普雷沃菌屬、腸球菌屬、擬桿菌屬、鏈球菌屬、葡萄球菌屬和埃希-志賀菌屬的相對豐度增加，而瘤胃球菌屬、雙歧桿菌屬、嗜黏蛋白阿克曼氏菌屬、乳酸桿菌屬、顫螺菌屬和肽球菌屬的相對豐度降低。長期飲酒可引發(fā)腸源性炎癥，抑制緊密連接蛋白的表達(dá)，進(jìn)而破壞腸道屏障，導(dǎo)致腸道通透性增加。受損的腸道屏障會(huì)使腸道來源的PAMPs（LPS、鞭毛蛋白、肽聚糖）易位到肝臟。其中，LPS是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的組成成分，乙醇會(huì)導(dǎo)致腸道菌群紊亂，增加LPS的水平。LPS可與肝臟巨噬細(xì)胞膜上的TLR4結(jié)合，并通過TLR4/髓樣分化蛋白（MyD88）/NF-κB信號通路產(chǎn)生TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥細(xì)胞因子，加劇肝臟炎癥。此外，乙醇引起的腸道細(xì)菌紊亂還通過影響其代謝物的變化促進(jìn)ALD的發(fā)展，如膽汁酸、色氨酸和短鏈脂肪酸（SCFAs）等。初級膽汁酸由肝臟合成后分泌至膽管，部分經(jīng)重吸收返回門靜脈并循環(huán)利用，剩余部分則在腸道微生物群作用下轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸。研究表明，酒精性肝硬化患者的血清脫氧膽酸（DCA）水平升高。此外，ALD導(dǎo)致的DCA水平增加可誘導(dǎo)M1巨噬細(xì)胞極化，并通過毒蕈堿型乙酰膽堿受體M2亞型（M2-mAchR）/TLR2通路促使炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生增加，進(jìn)而推動(dòng)腸道與肝臟的炎癥進(jìn)程。

吲哚-3-乙酸（IAA）是腸道細(xì)菌代謝色氨酸產(chǎn)生的重要代謝產(chǎn)物，乙醇引起腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致ALD患者體內(nèi)IAA水平降低。IAA具有激活芳烴受體并調(diào)節(jié)IL-22表達(dá)的能力，這與再生胰島衍生蛋白3γ（Reg3g）表達(dá)密切相關(guān)。Reg3g能為腸道提供防御屏障，抵御腸道病原體入侵，同時(shí)維持腸道生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定。Reg3g缺乏會(huì)加劇腸道細(xì)菌過度生長及細(xì)菌易位，從而加速酒精性脂肪肝向AH的病理轉(zhuǎn)變。

SCFAs主要由乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽組成，由腸道細(xì)菌代謝膳食纖維產(chǎn)生。SCFAs可促進(jìn)腸道緊密連接蛋白表達(dá)與抗菌肽分泌，增強(qiáng)腸道屏障功能，抵御腸道病原體入侵。此外，SCFAs還通過抑制G蛋白偶聯(lián)受體109A（GPR109A）激活NF-κB發(fā)揮抗炎特性，從而保護(hù)腸道免受炎癥損傷。因此，ALD中SCFAs的減少也可能促進(jìn)腸道通透性和炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加劇ALD的進(jìn)展。除了上述代謝產(chǎn)物外，腸道細(xì)菌還會(huì)產(chǎn)生細(xì)菌外毒素，如糞腸球菌產(chǎn)生的溶細(xì)胞素可加劇ALD。臨床結(jié)果表明，溶細(xì)胞素與AH的嚴(yán)重程度和死亡率密切相關(guān)。

與腸道細(xì)菌相比，真菌菌群在腸道微生物中占比較低，只占腸道微生物總數(shù)的0.1%左右。研究表明，乙醇會(huì)減少腸道中真菌的多樣性，增加有害真菌念珠菌屬的豐度，降低有益真菌附球菌屬、半乳糖菌屬和德巴利酵母菌屬豐度。β-葡聚糖作為腸道真菌的重要產(chǎn)物，能夠激活肝臟KCs上的c型凝集素結(jié)構(gòu)域家族7成員A（CLEC7A），促進(jìn)IL-1β分泌，導(dǎo)致肝損傷。此外，真菌衍生的代謝物也被證明與ALD的進(jìn)展密切相關(guān)。其中，念珠菌溶血素作為白色念珠菌分泌的毒性肽類物質(zhì)，可直接誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，從而加速ALD的病程發(fā)展。進(jìn)一步研究表明，該溶血素的活性水平與AH患者的疾病嚴(yán)重程度及臨床死亡率相關(guān)。另一方面，白色念珠菌還通過激活特異性輔助性T細(xì)胞17（Th17）分泌IL-17，進(jìn)而激活KCs上的白細(xì)胞介素-17受體A亞基（IL-17RA）信號通路，從而推動(dòng)ALD的進(jìn)展。

2020年，科學(xué)家首次系統(tǒng)地描述了AH患者的腸道病毒組特征，表現(xiàn)為埃希菌屬、腸桿菌屬和腸球菌噬菌體，以及細(xì)小病毒科和皰疹病毒科的豐度顯著增加。其中葡萄球菌噬菌體和皰疹病毒科相對豐度的增加與ALD的嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)。此外，Yurlov等研究表明，ALD患者的糞便樣本中皰疹病毒6和皰疹病毒8的水平較高，這類病毒可歸類為EB病毒。EB病毒可引起肝臟炎癥，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確。Duan Yi等發(fā)現(xiàn)噬菌體可靶向消除糞腸球菌，從而降低溶細(xì)胞素的水平，降低AH患者的死亡率。此外，腸道病毒組可以直接與宿主免疫系統(tǒng)相互作用。抗原呈遞細(xì)胞中的RIG-1可識別共生病毒，從而促進(jìn)IL-15的產(chǎn)生，抑制腸道炎癥和維持腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)

綜上所述，在ALD患者和動(dòng)物模型中，腸道微生物群的多樣性和組成發(fā)生了顯著變化。包括腸道細(xì)菌、真菌和病毒，它們通過多種途徑促進(jìn)ALD的發(fā)展（圖3）。腸道細(xì)菌通過破壞腸道屏障、改變腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物水平（膽汁酸、IAA、SCFAs）以及增加LPS、念珠菌溶素、溶細(xì)胞素和有害病毒的水平從而加劇ALD中的肝臟炎癥。但靶向噬菌體減輕AH患者的疾病程度也為精確編輯腸道菌群預(yù)防ALD提供了新的思路和科學(xué)依據(jù)。

03

ALD的營養(yǎng)干預(yù)

3.1 宏量營養(yǎng)素與ALD

研究表明，嚴(yán)重AH及肝硬化患者普遍存在營養(yǎng)不良，其嚴(yán)重程度與疾病進(jìn)展及相關(guān)并發(fā)癥密切相關(guān)，如靜脈曲張出血、腹水、感染、肝性腦病和肝腎綜合征等。其中，蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良可發(fā)生于ALD的各個(gè)階段。在能量攝入方面，ALD患者的總熱量應(yīng)超過30 kcal/（kg·d）。蛋白質(zhì)推薦攝入量約為1.0～1.5 g/（kg·d），具體需根據(jù)疾病階段進(jìn)行調(diào)整。如酒精性脂肪肝患者建議每日攝入20～30 kcal/kg熱量及1.0～1.5 g/kg蛋白質(zhì)；重度AH患者建議每日攝入35～40 kcal/kg熱量及1.2～1.5 g/kg蛋白質(zhì)；肝硬化患者則建議每日攝入25～35 kcal/kg熱量及1.0～1.5 g/kg蛋白質(zhì)。此外，碳水化合物攝入應(yīng)占總熱量的50%～60%，并建議優(yōu)先選擇復(fù)合碳水化合物，以利于消化和吸收。脂肪攝入量應(yīng)占總熱量的30%～35%，推薦選用富含不飽和脂肪酸和必需脂肪酸的脂類來源。例如中鏈甘油三酯油，其不僅能提供熱量，還具有代謝迅速、促進(jìn)營養(yǎng)吸收及益腦功能等特點(diǎn)。在營養(yǎng)支持方式上，應(yīng)首選自主進(jìn)食。若口服攝入不足或存在困難時(shí)，則依次考慮腸內(nèi)營養(yǎng)與腸外營養(yǎng)支持。

3.2 維生素、微量元素與ALD

酒精性脂肪肝、酒精性肝炎以及肝硬化的發(fā)展進(jìn)程與長期缺乏維生素和微量元素有著密不可分的聯(lián)系。因此，科學(xué)合理地補(bǔ)充相應(yīng)的維生素和微量元素對干預(yù)和治療ALD具有積極影響（圖4）。研究表明，補(bǔ)充VC可有效改善乙醇喂養(yǎng)的VC缺乏小鼠肝脂肪變性，其作用與抑制中性粒細(xì)胞浸潤密切相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該保護(hù)效應(yīng)的機(jī)制主要源于VC對腸道黏液屏障的保護(hù)作用，進(jìn)而減輕LPS介導(dǎo)的肝臟炎癥反應(yīng)。此外，嗜酸乳桿菌與VC聯(lián)用可恢復(fù)ALD小鼠的腸道菌群平衡及結(jié)腸T調(diào)節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫穩(wěn)態(tài)，增加腸上皮緊密連接蛋白（ZO-1、Occludin、Claudin-2）的表達(dá)和黏液分泌，增強(qiáng)腸道屏障功能，從而阻止LPS向循環(huán)系統(tǒng)的易位，緩解ALD小鼠肝臟炎癥。VE在酒精性肝硬化患者中往往表現(xiàn)出較低水平。鑒于氧化應(yīng)激在乙醇誘導(dǎo)的肝病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮核心作用，補(bǔ)充VE可恢復(fù)氧化還原平衡，減少肝細(xì)胞凋亡，并減輕氧化應(yīng)激損傷。Shi Yingying等研究表明，VE納米乳可特異性抑制CYP2E1的表達(dá)，減少ROS的生成，從而減輕肝細(xì)胞氧化應(yīng)激，緩解ALD小鼠的肝臟損傷。ALD患者常伴有VD缺乏，而VD缺乏可進(jìn)一步加重慢性酒精性肝損傷過程中的肝臟氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)[。Zhang Hong等證實(shí)了VD可上調(diào)ALDH2的表達(dá)，促進(jìn)乙醇代謝。同時(shí)，ALDH2通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶/絲裂原活化的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK/MEK）信號通路進(jìn)一步促進(jìn)核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2（Nrf2）轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)抗氧化能力。該研究揭示了VD在ALD中新的保護(hù)機(jī)制，為ALD的營養(yǎng)療法提供了新依據(jù)。葉酸在促進(jìn)DNA、蛋白質(zhì)的合成，以及細(xì)胞增殖中具有積極的作用。研究表明，葉酸通過清除ROS并降低同型半胱氨酸的水平，抑制乙醇誘導(dǎo)的肝臟線粒體自噬，以及通過改變Foxp3甲基化模式緩解乙醇誘導(dǎo)的Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞失衡。

Zn缺乏在慢性肝病患者中較為常見。而Zn缺乏可引發(fā)多種代謝紊亂，包括胰島素抵抗、肝臟脂質(zhì)沉積和鐵過載。研究表明，Zn缺乏對潘氏細(xì)胞產(chǎn)生的抗菌肽α-防御素功能具有抑制作用，這促進(jìn)了PAMPs的易位，從而加劇AH小鼠的肝臟炎癥。此外，在ALD小鼠模型中，Zn-GSH復(fù)合物可減少肝臟脂肪變性和保持腸道完整性，調(diào)節(jié)腸道鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，恢復(fù)乙醇引起的Zn穩(wěn)態(tài)失衡。另一項(xiàng)研究表明，鎂的降低與酗酒者的炎癥反應(yīng)和早期肝損傷有關(guān)，并且低鎂與男性患者的C反應(yīng)蛋白水平升高相關(guān)，而女性患者與ω-6∶ω-3多不飽和脂肪酸的比率升高相關(guān)。增加鎂的攝入量也會(huì)降低患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。Se在調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和保護(hù)肝功能方面具有較強(qiáng)的有益作用。Li Yiqing等研究表明，富Se豆蔻肽、富Se大豆肽和亞硒酸鈉均對乙醇誘導(dǎo)的肝損傷具有保護(hù)作用，但富硒肽的效果優(yōu)于亞硒酸鈉。其保護(hù)機(jī)制涉及調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)、提高SCFAs的水平和降低肝臟氧化應(yīng)激。因此，富含硒的肽類，特別是以硒代胱氨酸為主要硒形態(tài)肽，在作為預(yù)防ALD的新型功能性食品成分方面具有一定的潛力。

3.3 生物活性成分與ALD

研究表明，膳食多酚、多糖、BPs、ω-3多不飽和脂肪酸對ALD具有一定的干預(yù)作用，其干預(yù)機(jī)制如圖5所示。

3.3.1 膳食多酚

多酚是一類廣泛存在于植物中的酚類次生代謝產(chǎn)物。它具有多種生物活性，如抗氧化、抗炎、抗癌、調(diào)節(jié)腸道菌群、抗衰老以及抑制心血管疾病等。膳食多酚的常見來源是蔬菜、水果、茶葉、漿果和谷物。多酚可通過促進(jìn)肝臟中乙醇的氧化代謝，提高肝臟清除自由基的能力，以及調(diào)節(jié)腸道菌群緩解ALD。Xiao Juan等的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)水稻多酚提取物干預(yù)后，ALD模型小鼠的腸道緊密連接蛋白（ZO-1、Occludin、Claudin-1）以及Reg3g的表達(dá)增加，血清LPS水平降低，有效緩解乙醇引起的肝臟炎癥反應(yīng)。此外，漿果多酚提取物紫檀芪能夠通過抑制SREBP1及其靶基因的表達(dá)，并上調(diào)PPARα表達(dá)，改善急性乙醇誘導(dǎo)的肝脂肪變性；同時(shí)，通過抑制NLRP3活化、炎癥因子分泌以及巨噬細(xì)胞募集，有效緩解肝臟炎癥。以上結(jié)果表明，補(bǔ)充膳食多酚對減輕ALD患者的疾病嚴(yán)重程度具有積極的作用，可作為ALD輔助治療策略之一。

3.3.2 多糖

多糖廣泛存在于植物、微生物、藻類和動(dòng)物中，具有保肝、抗腫瘤、抗炎和抗氧化等作用。自由基清除是多糖發(fā)揮保護(hù)作用的關(guān)鍵機(jī)制之一。多糖可通過減輕氧化應(yīng)激對內(nèi)源性抗氧化劑的消耗，進(jìn)而抑制脂質(zhì)過氧化、酶變性及核酸氧化損傷，從而保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及細(xì)胞器的完整性。因此，多糖可以用作膳食補(bǔ)充劑，通過發(fā)揮抗炎和抗氧化作用預(yù)防或治療酒精性肝病。例如，茯苓多糖通過抑制TLR4/NF-κB信號通路減輕肝臟炎癥，下調(diào)CYP2E1/ROS/MAPK信號通路，改善肝細(xì)胞凋亡，以及保護(hù)腸道屏障和抑制LPS易位干預(yù)小鼠ALD的發(fā)生發(fā)展。Chi Yanyu等研究表明，五味子多糖可激活A(yù)HR，增加吲哚衍生物（色氨酸、IAA、吲哚-3-乳酸、吲哚-3-乙醛）的含量，改善腸道屏障功能，并通過抑制肝臟炎癥、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)積累緩解小鼠的ALD。近期研究表明，雞腿菇多糖展現(xiàn)出改善肝臟代謝功能及減輕小鼠酒精性肝損傷的作用。其肝臟保護(hù)效應(yīng)主要源于對關(guān)鍵代謝通路（包括氨基酸代謝、嘌呤代謝、脂質(zhì)代謝、花生四烯酸代謝和亞油酸代謝）的調(diào)節(jié)作用，并協(xié)同改善腸道菌群失衡狀態(tài)。因此，多糖有望成為減緩ALD的有效補(bǔ)充劑。

3.3.3 BPs

BPs是由蛋白質(zhì)中的25 種天然氨基酸通過不同組成與序列排列構(gòu)成的肽類總稱。BPs的生理活性與功能特性主要由其氨基酸組成和特定序列所決定。它們具有多種生理調(diào)節(jié)功能，如免疫調(diào)節(jié)、抗菌、抗癌和降血脂等作用。此外，BPs還具有易消化吸收、安全性高等特點(diǎn)，是當(dāng)前功能食品研究領(lǐng)域備受關(guān)注的重要功能因子。研究表明，BPs對ALD也具有干預(yù)效果。Tian Yue等研究發(fā)現(xiàn)，水稻蛋白肽通過下調(diào)PPARγ信號通路、抑制脂肪酸生物合成關(guān)鍵基因（FASN、ACC1、ACSL1、ACSL3）的表達(dá)、增加有益菌普雷沃菌屬和異枝菌屬的相對豐度，以及提高SCFAs水平等多重機(jī)制，緩解腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而抑制ALD小鼠模型的肝臟脂肪變性。另外，牡蠣肽可促進(jìn)Nrf2及其下游靶基因血紅素加氧酶1和NADPH醌氧化還原酶1的mRNA表達(dá)，增強(qiáng)SOD和GSH的活性，以及下調(diào)NF-κB、TNF-α和IL-6的mRNA表達(dá)。這種協(xié)同作用通過增強(qiáng)抗氧化能力和抑制炎癥反應(yīng)，從而對ALD小鼠發(fā)揮保護(hù)作用。這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，BPs有望成為干預(yù)和治療ALD的有效營養(yǎng)補(bǔ)充策略。基于此，后續(xù)有必要開展臨床試驗(yàn)，深入探究其對人體的作用效果與機(jī)制，評估其臨床轉(zhuǎn)化潛力。

3.3.4ω-3多不飽和脂肪酸

ω-3多不飽和脂肪酸主要包括α-亞麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。ω-3多不飽和脂肪酸只能從外界獲取，植物、動(dòng)物和微藻均可成為ω-3多不飽和脂肪酸的來源，如菜籽、大麻籽、大豆、馬齒莧、沙丁魚、金槍魚和鮭魚等。在許多研究中，魚油或純化的ω-3多不飽和脂肪酸對ALD展現(xiàn)出積極影響。例如，給小鼠補(bǔ)充金槍魚魚油可顯著降低肝臟SCD1和SREBP-1的表達(dá)，從而減少乙醇引起的肝臟脂肪堆積。Hussein等研究表明，綠茶提取物與ω-3魚油組合使用時(shí)，能夠顯著改善肝損傷相關(guān)血清標(biāo)志物的水平（總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、白蛋白、總膽紅素、堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶），并可恢復(fù)肝臟組織形態(tài)，從而顯著緩解乙醇所誘導(dǎo)的大鼠肝損傷。此外，二者聯(lián)合給藥對ALD具有更強(qiáng)的保護(hù)作用，協(xié)同增效效果更為顯著。綜上所述，ω-3多不飽和脂肪酸有可能成為預(yù)防和治療ALD的一種有效營養(yǎng)補(bǔ)充劑。

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結(jié) 語

ALD是一種復(fù)雜的、涉及多系統(tǒng)的疾病，其全球發(fā)病率和死亡率持續(xù)攀升，已成為危害經(jīng)濟(jì)發(fā)展、社會(huì)穩(wěn)定及民眾健康的重大公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。肝臟作為乙醇代謝的核心器官，乙醇及其代謝產(chǎn)物（如乙醛、ROS）可直接損傷肝細(xì)胞，構(gòu)成了ALD的初始發(fā)病因素。隨著對ALD發(fā)病機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)ALD的發(fā)病機(jī)制涉及多方面的病理過程，主要包括氧化應(yīng)激、免疫穩(wěn)態(tài)失衡、多種程序性細(xì)胞死亡（凋亡、壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡、鐵死亡）、線粒體功能障礙、ERS、補(bǔ)體系統(tǒng)異常以及腸-肝軸失調(diào)等。這些病理過程相互交織、協(xié)同導(dǎo)致肝臟代謝紊亂、炎癥級聯(lián)反應(yīng)以及持續(xù)性肝細(xì)胞損傷，最終推動(dòng)肝脂肪變性、炎癥、纖維化乃至肝硬化等一系列病理進(jìn)程的不斷發(fā)展。鑒于上述復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，靶向干預(yù)這些通路展現(xiàn)出干預(yù)和治療ALD的潛力。另一方面，ALD患者普遍存在營養(yǎng)不良，主要表現(xiàn)為能量、碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪攝入不足，以及多種維生素與微量元素的缺乏。這增加了重癥患者發(fā)生感染、腹水、肝性腦病及肝腎綜合征等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致死亡率上升。在此背景下，針對ALD患者的營養(yǎng)支持策略日益受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛重視，營養(yǎng)干預(yù)已成為ALD防治中備受關(guān)注的重要方向。此外，膳食多酚、多糖、BPs、ω-3多不飽和脂肪酸等生物活性成分在ALD動(dòng)物模型中也表現(xiàn)出良好的干預(yù)潛力。這類物質(zhì)具有來源廣泛、易于獲取的優(yōu)點(diǎn)。然而，目前關(guān)于生物活性成分抗ALD的研究主要集中在動(dòng)物模型和體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，臨床試驗(yàn)證據(jù)相對匱乏。未來研究亟需加強(qiáng)基礎(chǔ)研究成果向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，開展臨床試驗(yàn)，全面、系統(tǒng)地評估各類營養(yǎng)干預(yù)策略在ALD防治中的有效性及安全性。

作者簡介

通信作者：

燕飛 副教授

陜西理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院 院長助理

燕飛，男，漢族、中共黨員，副教授，碩士生導(dǎo)師，陜西省食品學(xué)會(huì)理事，陜西省農(nóng)業(yè)工程學(xué)會(huì)理事，中國茶葉學(xué)會(huì)會(huì)員，漢中市茶葉協(xié)會(huì)副秘書長。2014畢業(yè)于西北農(nóng)林科技大學(xué)園藝學(xué)院，博士研究生。現(xiàn)就職于陜西理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院和陜西省資源生物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，任陜西理工大學(xué)茶葉種植與加工研究所所長、陜西省“四主體一聯(lián)合”茶產(chǎn)業(yè)校企研發(fā)中心主任、陜西理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院院長助理，食品科學(xué)系副主任。承擔(dān)本科生“食品添加劑”、“茶葉加工工藝學(xué)”、“食品物性學(xué)”以及研究生“現(xiàn)代食品微生物學(xué)”等課程。

近年來，圍繞秦巴山區(qū)茶資源，主要開展夏秋茶葉加工工藝優(yōu)化創(chuàng)新以及智慧茶園建設(shè)管理抵御非生物脅迫研究。主持參與完成國家級、省部級項(xiàng)目5 項(xiàng)，廳局級3 項(xiàng)。

主要學(xué)術(shù)成就：近年來在“Food Chemistry”、“Food Chemistry X” “Frontiers in plant”、“BMC Plant Biology”、“Foods”、“食品科學(xué)”和“茶葉科學(xué)”等期刊發(fā)表論文30余篇，其中SCI收錄10余篇。參與出版《陜西茶資源與產(chǎn)業(yè)化開發(fā)研究》等行業(yè)專著2 部，申請發(fā)明專利5 項(xiàng)。獲漢中市自然科學(xué)優(yōu)秀學(xué)術(shù)論文一等獎(jiǎng)2 項(xiàng)，陜西理工大學(xué)科學(xué)技術(shù)研究優(yōu)秀成果特等獎(jiǎng)1 項(xiàng)。

引文格式：

付佳音, 王龍華, 楊涵越, 等. 酒精相關(guān)性肝病的發(fā)病機(jī)制及其營養(yǎng)干預(yù)研究進(jìn)展[J]. 食品科學(xué), 2025, 46(22): 372-385. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20250708-059.

FU Jiayin, WANG Longhua, YANG Hanyue, et al. Research progress on the pathogenesis of and nutritional intervention for alcohol-related liver disease[J]. Food Science, 2025, 46(22): 372-385. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20250708-059.

實(shí)習(xí)編輯：梁雯菁；責(zé)任編輯：張睿梅。點(diǎn)擊下方閱讀原文即可查看全文。圖片來源于文章原文及攝圖網(wǎng)

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