Cell?|?心肌梗死的三節(jié)點心-腦神經(jīng)免疫環(huán)路

撰文 | 風

近些年來，心腦軸對于心血管穩(wěn)態(tài)的重要性得到廣泛關(guān)注（詳見BioArt報道：；）。心腦之間的對話主要涉及感覺通路，例如迷走神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，以及自主運動神經(jīng)元和免疫細胞和分子【1】。心腦軸可以對多種生理病理因素響應，包括心肌梗死。心肌梗死后的神經(jīng)反應包括增強的感覺信號和交感神經(jīng)信號，可以影響心臟局部的炎癥反應和系統(tǒng)免疫應答，進而影響心室重構(gòu)并加重心衰發(fā)展【2,3】。迷走神經(jīng)是心臟和大腦連接的核心通路【4】。心梗后，迷走神經(jīng)可以將外周信號傳入大腦激活多個參與應激與自主神經(jīng)的腦區(qū)，但具體的迷走感覺神經(jīng)元類型與心肌細胞、免疫細胞、成纖維細胞等心臟內(nèi)其他細胞類型的相互作用以及對應功能仍未明確。因此，闡明這些確切的分子進程，對于開發(fā)靶向治療手段、改善心肌梗死后患者的預后、降低臨床并發(fā)癥風險至關(guān)重要。

近日，美國加州大學圣地亞哥分校神經(jīng)生物學系Vineet Augustine和心血管研究所Kevin R. King團隊在Cell雜志在線發(fā)表了題為A triple-node heart-brain neuroimmune loop underlying myocardial infarction的研究文章。該研究利用空間轉(zhuǎn)錄組學與單細胞核RNA測序技術(shù)，繪制心肌梗死后心臟細胞類型組成的變化圖譜，同時結(jié)合化學遺傳學和神經(jīng)示蹤技術(shù)，鑒定出一條由迷走神經(jīng)傳入、下丘腦神經(jīng)元與頸上神經(jīng)節(jié)運動傳出通路共同構(gòu)成的、調(diào)控心肌梗死預后的信號軸，為心肌梗死的神經(jīng)靶向治療奠定理論基礎(chǔ)。

迷走神經(jīng)的胞體位于結(jié)狀-頸靜脈神經(jīng)節(jié)內(nèi)，作者假設感覺損傷的TRPV+神經(jīng)元感知心臟損傷并介導心室重構(gòu)。對結(jié)狀-頸靜脈神經(jīng)節(jié)內(nèi)細胞行scRNA-seq分析發(fā)現(xiàn)TRPV+神經(jīng)元與支配主動脈弓PIEZO2+機械感覺神經(jīng)元在轉(zhuǎn)錄組上完全不同。作者在TRPV1-Cre小鼠的結(jié)狀-頸靜脈神經(jīng)節(jié)內(nèi)注射AAV2-hSyn-DIO-mCherry病毒靶向標記，隨后使用左冠狀動脈前降支結(jié)扎造模誘導心肌梗死模型，發(fā)現(xiàn)TRPV+迷走感覺神經(jīng)元數(shù)量在心肌梗死后顯著增加。組織透化結(jié)合顯微鏡繪制心肌梗死后TRPV+神經(jīng)元三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn) TRPV1 迷走感覺神經(jīng)纖維沿心臟后-前軸包繞并支配梗死邊界區(qū)。為了直接驗證增加的TRPV+神經(jīng)元的作用，作者在心外膜涂抹樹脂毒素（resiniferatoxin，RTX）或者在結(jié)狀-頸靜脈神經(jīng)節(jié)消融TRPV+神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)相比于對照組，實驗組多項心臟核心指標均得到顯著緩解，包括射血分數(shù)、短軸縮短率、左心室（LV）收縮期與舒張期內(nèi)徑及容積。不僅如此，后續(xù)檢測發(fā)現(xiàn)TRPV+迷走神經(jīng)元消融減少心臟交感神經(jīng)支配、促進血管生成、抑制瘢痕形成和降低炎癥因子水平。空間轉(zhuǎn)錄組和單細胞核轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)均證實TRPV+迷走神經(jīng)元消融后心臟抗氧化能力、血管生成能力和電傳導均得到改善。總之，這些數(shù)據(jù)表明TRPV+迷走感覺神經(jīng)元是心肌梗死信號處理的核心節(jié)點，消融這類神經(jīng)元具有明顯的心臟保護效應。

迷走感覺神經(jīng)元將外周信號傳遞至大腦，那么中樞自主神經(jīng)通路如何響應心臟損傷？下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）是交感傳出信號的核心調(diào)控中樞，也是已知的迷走感覺傳入信號的接收核團【5】。作者發(fā)現(xiàn)心肌梗死后，PVN內(nèi)cFos表達顯著增加，而TRPV+迷走神經(jīng)元消融可以逆轉(zhuǎn)cFos的增加，證實迷走神經(jīng)傳輸心肌梗死損傷至中樞PVN。為了明確介導該效應的神經(jīng)元亞型，作者使用免疫組化篩選發(fā)現(xiàn)心肌梗死后PVN神經(jīng)元與血管緊張素II 1a型受體（AT1aR）共定位。利用化學遺傳學技術(shù)（hM4Di）結(jié)合滲透泵持續(xù)輸注 CNO對室旁核AT1aR神經(jīng)元進行長期抑制可以緩解心肌梗死的病理損傷，復刻TRPV+迷走感覺神經(jīng)元消融的保護效應，證實PVN是心肌梗死應答的中樞節(jié)點。

心肌梗死伴隨顯著的神經(jīng)炎癥驅(qū)動病理性心室重構(gòu)。對結(jié)狀-頸靜脈神經(jīng)節(jié)、星狀神經(jīng)節(jié)，和頸上交感神經(jīng)節(jié)中促炎細胞因子TNF-α與IL-1β水平進行檢測篩選，發(fā)現(xiàn)心肌梗死小鼠的頸上神經(jīng)節(jié)中IL-1β水平顯著升高。向小鼠心肌內(nèi)注射逆行示蹤劑霍亂毒素B（CTB488），結(jié)果發(fā)現(xiàn)頸上神經(jīng)節(jié)的胞體出現(xiàn)標記；此外，向頸上神經(jīng)節(jié)內(nèi)注射AAV9-hSyn-eGFP 病毒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)頸上神經(jīng)節(jié)和心肌中檢測到GFP標記，證實頸上神經(jīng)節(jié)對心臟存在直接的神經(jīng)支配。為了進一步評估頸上神經(jīng)節(jié)中IL-1β上調(diào)對心肌梗死病理進程的功能學意義，在小鼠心肌梗死后向雙側(cè)頸上神經(jīng)節(jié)中注射IL-1β中和抗體，發(fā)現(xiàn)小鼠的心臟功能出現(xiàn)顯著恢復。不僅如此，向健康小鼠的雙側(cè)頸上神經(jīng)節(jié)中注射小鼠重組IL-1β可以引起心功能降低。總之，這些數(shù)據(jù)表明頸上神經(jīng)節(jié)不僅對心臟存在直接的神經(jīng)投射，還會在心肌梗死刺激下出現(xiàn)IL-1β表達的特異性升高，提示頸上神經(jīng)節(jié)在心肌梗死驅(qū)動的神經(jīng)炎癥中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，這項研究揭示一條大腦與心臟之間的三節(jié)點雙向環(huán)路，心肌梗死后，由TRPV1迷走感覺神經(jīng)元感知損傷（節(jié)點1），傳輸至下丘腦室旁核AT1aR神經(jīng)元完成中樞整合（節(jié)點2），最后由頸上神經(jīng)節(jié)經(jīng)IL-1β信號通路介導的交感傳出至心臟（節(jié)點3），影響心室重構(gòu)并加重心衰發(fā)展。該研究不僅對心腦軸提供進一步的分子通路理解，也為心肌梗死的中樞靶向干預提供關(guān)鍵靶點。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.058

制版人： 十一

參考文獻

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