【Chem. Eur. J.?】麻生明氧化反應(yīng)最新進(jìn)展，PMB醚直接氧化制備醛酮，條件溫和，兼容各種保護(hù)基！

PMB是有機(jī)合成中最常用羥基保護(hù)基【】， PMB醚 傳統(tǒng)制備醛酮必須分兩步：1、脫保護(hù)，如用 DDQ、Li/NH?、TFA 釋放羥基；2、化學(xué)計(jì)量氧化，TPAP/NMO、PCC、DMSO、DMP、IBX 等試劑氧化為羰基。此類方法原子經(jīng)濟(jì)性差、試劑有毒有害、廢液多、不綠色。已有的PMB氧化方法只能把 PMB 醚氧化到羧酸，無(wú)法停在醛酮【】；少數(shù)制備酮的案例：如DDQ/HNO? 僅單例、DDQ/TEMPO/TBN 需 100℃+0.3 MPa O?，條件苛刻，醛酮易被過(guò)度氧化、手性中心易消旋，室溫常壓高選擇性方法長(zhǎng)期缺失。

2025年，麻生明院士課題組開發(fā)了一種在25℃條件下，以 九水合硝酸鐵 /TEMPO為催化劑，高效、高選擇性地將對(duì)甲氧基芐基（PMB）醚進(jìn)行需氧氧化制備醛或酮的方法。該反應(yīng)可兼容多種官能團(tuán)，包括金剛烷基、醚基、炔基與烯基等。得益于反應(yīng)條件的溫和性，即使是帶有易消旋 α- 手性中心、高敏感的光學(xué)活性醛類，也可由光學(xué)純 PMB 醚轉(zhuǎn)化得到，且過(guò)程不發(fā)生消旋。反應(yīng)過(guò)程中，羥基上的其他保護(hù)基團(tuán)均可保持完整。【 Chem. Eur. J. 2025, 31, e202404754； doi.org/10.1002/chem.202404754 】

反應(yīng)條件優(yōu)化

一級(jí)醇 PMB 醚：十二醇 PMB 醚 1a為模型底物，系統(tǒng)篩選催化劑、添加劑、溶劑、攪拌方式。

催化劑：必須同時(shí)用10 mol% Fe(NO?)?·9H?O + 10 mol% TEMPO，缺一則完全不反應(yīng)；Cu (NO?)? 替代 Fe 鹽幾乎不反應(yīng)。

添加劑：18 mol% KCl可顯著提升速率與選擇性，更高或更低用量均導(dǎo)致選擇性下降。

溶劑：甲苯為最優(yōu)；DCM、MeCN 主導(dǎo)過(guò)度氧化為羧酸；MTBE 選擇性差、副產(chǎn)物多。

操作：催化劑預(yù)攪拌5min再投底物，可提升轉(zhuǎn)化率與收率。

最優(yōu)結(jié)果：25℃、O? 氣球、20 h，醛 2a NMR 收率 71%，無(wú)羧酸 3a，原料回收 9%；放大分離收率達(dá)82%。

二級(jí)醇 PMB 醚：模板底物1y， 二級(jí)醇位阻更大，甲苯體系效率低，重新優(yōu)化。溶劑更換為DCE，反應(yīng)完全轉(zhuǎn)化；無(wú)需 KCl 即可達(dá)到高收率。

最優(yōu)條件：10 mol% Fe (NO?)??9H?O、10 mol% TEMPO、DCE、25℃、O? 氣球。

底物普適性 一級(jí)脂肪醇 PMB 醚，在最優(yōu)反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)（ 甲苯體系，25℃）。

長(zhǎng)鏈烷基：十二烷基PMB醚制備十二醛 2a，分離收率 82%；十八烷基PMB醚制備十八醛 2b，收率75%；

大位阻：金剛烷基PMB醚，順利得到醛 2c；

醚鍵兼容：苯醚取代底物氧化得到9-苯氧基壬醛 2d，81%；

炔烯烴兼容：端炔/內(nèi)炔底物均耐受，得到醛 2e–2g，收率良好；含二級(jí)羥基的 1g 可同步氧化為酮醛結(jié)構(gòu)；反式烯烴、端烯底物得到 (E)-2h、2i，收率優(yōu)良。

雙 PMB 醚：1,8 - 辛二醇雙PMB醚氧化為二醛 2j，一步雙氧化。

藥物 / 天然產(chǎn)物衍生：布洛芬、萘普生、氟比洛芬、奧沙普秦、脫氫松香酸、阿達(dá)帕林衍生物均順利反應(yīng)。

光學(xué)活性底物：含易消旋 α- 手性中心的 (S)-2k、(S)-2l，25℃下完全不消旋，ee>99%。

多保護(hù)基選擇性氧化： 對(duì)同時(shí)帶多種羥基保護(hù)基的二醇底物，體系表現(xiàn)絕對(duì)專一性，耐受OTBS、OTs、OAc、OBz、酸敏感 OMEM、THP、對(duì)氰基芐基醚；選擇性高，只氧化 PMB 為醛，其余保護(hù)基100% 保留，無(wú)交叉脫保護(hù)。

二級(jí)脂肪醇 PMB 醚（DCE 體系，25℃）：直鏈、環(huán)烷、三元環(huán)、十二元大環(huán)底物均適用；全部得到酮產(chǎn)物 2x–2B，收率優(yōu)異、無(wú)過(guò)度氧化；證明體系對(duì)空間位阻大的二級(jí)碳同樣高效。

天然產(chǎn)物關(guān)鍵中間體制備：本文方法成功用于 (±)-6-O-甲基檸檬異香豆素全合成的關(guān)鍵步驟，以 3-丁烯醇為起始物，經(jīng) PMB 保護(hù)、環(huán)氧化、動(dòng)力學(xué)拆分得到手性環(huán)氧 (S)-8；格氏開環(huán)、TBS 保護(hù)得到手性 PMB 醚 (R)-10；用本文催化體系氧化(R)-10 → (R)- 醛 11，分離收率 77%；經(jīng) Bestmann-Ohira試劑【】轉(zhuǎn)化為端炔，得到關(guān)鍵中間體(R)-12，ee>99%；完成該天然產(chǎn)物的形式全合成，證明方法在復(fù)雜分子合成中的實(shí)用性。

反應(yīng)機(jī)理

基于文獻(xiàn)與控制實(shí)驗(yàn)，提出催化循環(huán)。

1、Fe3? 促進(jìn) TEMPO 與硝酸根作用，生成 TEMPO?（氧銨陽(yáng)離子）與 NO?；

2、TEMPO? 對(duì) PMB 醚進(jìn)行負(fù)氫提取，生成氧鎓離子 Int 1；

3、生成的 TEMPOH 被 NO? 氧化，再生 TEMPO?；

4、NO 被 O? 氧化為 NO?，完成氮氧化物循環(huán)；

5、氧鎓離子水解為半縮醛 Int 2，進(jìn)一步分解為對(duì)甲氧基苯甲醛與脂肪醇；

6、脂肪醇被體系原位氧化為目標(biāo)醛酮；KCl 與鐵鹽的具體作用仍在深入研究。

實(shí)驗(yàn)操作

To a 25 mL flask were added KCl (13.3 mg, 0.18 mmol), TEMPO(15.9 mg, 0.1 mmol), and Fe(NO3)3 ·9H2O (41.5 mg, 0.1 mmol) sequentially.After the addition of toluene (2.0 mL), the resulting mixture was stirred at rt for 5 min, then 1a (306.7 mg, 1.0 mmol) and toluene (2.0 mL) were added. After the installation of an O2 balloon, the resulting mixture was stirred at 25°C for 23 h until completion of the reaction as monitored by TLC (petroleum ether/ethyl acetate=5/1), filtrated through a short column of silica gel eluted with ethyl ether (120 mL). After evaporation, 8% recovery of 1a, 79% NMR yield of 2a, 6% NMR yield of 1a’, 5% NMR yield of 1a’’, 2% NMR yield of 4a, and 91% NMR yield of 5a were determined by 1H NMR analysis of the crude product with CH2Br2 (70.0 μL) as the internal standard. After evaporation, the residue was purified by chromatography on silica gel to afford the mixture of 2a and 4a (150.9 mg, 82%, 2a/4a=98/2) [eluent: petroleumether/ethyl ether=100/1 (~400 mL)] as colorless oil

本文建立了一種以九水合硝酸鐵 / TEMPO為共催化劑、氧氣為綠色氧化劑，可將PMB醚高效、高選擇性轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)醛或酮的需氧氧化體系。反應(yīng)在極為溫和的25℃下進(jìn)行，能夠保證光學(xué)活性PMB醚在轉(zhuǎn)化中不發(fā)生消旋。

參考資料：Catalytic Aerobic Oxidation of p-Methoxybenzyl (PMB) Ethers to Aldehydes or Ketones；Qian Zhang,[a] Hui Qian,*[a] and Shengming Ma*[a, b]；Chem. Eur. J. 2025, 31, e202404754； doi.org/10.1002/chem.202404754