科學通報 | 劉穎斌、黎彥璟團隊揭示ERBB2 G292R突變增強EGFR–ERBB2結合穩定性的分子機制

Erb-B2受體酪氨酸激酶2（Erb-B2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB2），是多種實體腫瘤中公認的重要致癌驅動因子，其異常激活與腫瘤發生、進展及耐藥密切相關。近年來，隨著高通量測序技術的發展，ERBB2的功能獲得性點突變逐漸受到關注，但其具體作用機制仍有待深入闡明。近日，來自上海理工大學、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院等單位的劉穎斌教授、黎彥璟研究員團隊在《科學通報》發表了題為“ERBB2G292R突變增強EGFR–ERBB2結合穩定性的分子機制研究”的論文，該研究基于AlphaFold3結構預測與分子動力學模擬，揭示了ERBB2G292R突變可增強EGFR–ERBB2異二聚體的結合穩定性。這一結果從結構與能量層面為ERBB2G292R被界定為激活性突變提供了理論支持。

研究背景

表皮生長因子受體家族（ErbB家族）由四位成員組成：表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor , EGFR)、HER2 (ERBB2)、ERBB3和ERBB4。它們是一類在細胞增殖、分化及存活等生理過程中發揮關鍵調控作用的跨膜受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases, RTKs）。其中，ERBB2的結構最為獨特：其胞外結構域常態化呈現開放構象，且迄今尚未發現能與其直接高親和力結合的配體。這一特性使ERBB2成為家族中首選的異二聚化受體，能與EGFR、ERBB3、ERBB4形成異二聚體，通過受體間的跨磷酸化激活下游信號通路。

在多種惡性腫瘤中，ERBB2的異常激活往往并非僅由基因擴增引起。近年來的基因組學研究發現，ERBB2的胞外域、跨膜域和激酶域均可發生激活性點突變，其中部分突變即使在無基因擴增背景下，也能顯著增強受體功能。然而，這類突變如何在分子層面改變ERBB2的構象或二聚化特性，仍缺乏系統的結構與動力學解釋。

ERBB2G292R是近年在膽道腫瘤、乳腺癌等多種實體瘤中檢測到的胞外域II 區激活性點突變。該突變將一個體積小、無電荷的甘氨酸替換為帶正電的大側鏈精氨酸，位于受體二聚化界面的關鍵區域。已有細胞實驗提示該突變具有促膽囊癌細胞系增殖作用，但其分子機制尚不清楚。

研究內容與方法

針對這一科學問題，研究團隊采用計算結構生物學與分子動力學模擬相結合的策略，系統分析ERBB2G292R突變對EGFR–ERBB2異二聚體構象與穩定性的影響。

研究首先基于AlphaFold3構建了EGF（epidermal growth factor）結合狀態下的EGFR–ERBB2野生型復合物結構模型，并在此基礎上引入G292R突變。隨后，利用AMBER分子動力學模擬平臺，在顯式溶劑和生理離子強度條件下，對野生型和突變型復合物分別進行了多次100 ns的全原子分子動力學模擬。

通過對模擬軌跡的系統分析，研究人員從多個層面刻畫了突變效應，包括整體構象穩定性（RMSD）、殘基柔性（RMSF）、主成分分析（PCA）、界面埋藏表面積（BSA）、陽離子–π相互作用，以及基于MM/GBSA 方法的結合自由能與逐殘基能量分解。

主要研究發現

研究結果表明，AlphaFold3預測的EGFR–ERBB2復合物結構與已報道的冷凍電鏡結構高度一致，驗證了模型的可靠性。在分子動力學模擬過程中，野生型體系和G292R突變體系均保持整體穩定，說明該突變并未破壞復合物的全局折疊。

值得注意的是，與野生型體系相比，G292R突變體系顯著擴大了EGFR–ERBB2二聚界面的埋藏表面積，并提高了同時維持高界面接觸構象的比例。這表明G292R突變體系更傾向于形成緊密、穩定的二聚體構象。

在分子相互作用層面， G292R 突變引入的精氨酸側鏈能夠與 EGFR 及 ERBB2 鄰近芳香族殘基形成穩定的陽離子 –π 相互作用，并通過氫鍵網絡進一步錨定二聚界面。這類特異性相互作用在野生型 Gly292 中并不存在。

能量學分析進一步支持了上述結構觀察。 MM/GBSA 計算顯示， ERBB2G292R 突變使 EGFR–ERBB2 復合物的結合自由能降低約 3.77 kcal/mol ，提示結合親和力顯著增強。逐殘基能量分解分析明確指出， Arg292 成為界面穩定性的關鍵貢獻殘基之一。

研究意義與展望

本研究從結構與能量層面系統揭示了ERBB2G292R突變通過影響受體復合物構象狀態進而增強EGFR–ERBB2異二聚體穩定性的分子機制，為理解該突變的功能獲得性特征及其潛在致癌意義提供了理論依據。

從臨床角度看，ERBB2的胞外域是多種靶向治療藥物的重要作用位點。ERBB2G292R突變可能通過增強二聚界面穩定性，影響抗體阻斷二聚化的效果，從而對不同ERBB2靶向藥物的療效產生差異性影響。這一發現為未來在精準醫學背景下評估ERBB2突變型腫瘤的治療策略提供了新的結構線索。

此外，本研究展示了AlphaFold3結合分子動力學模擬在解析受體突變功能機制中的強大潛力，為其他受體酪氨酸激酶突變的機制研究提供了可借鑒的研究模式。

本文第一作者為上海理工大學健康科學與工程學院博士生張文樺。上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院主任醫師劉穎斌教授和上海市腫瘤研究所黎彥璟研究員為文章的共同通訊作者。本研究得到了腫瘤系統醫學全國重點實驗室自主課題、國家及地方科研項目的資助。研究團隊成員來自上海理工大學、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院、上海市腫瘤系統調控與轉化重點實驗室等單位，作者感謝相關課題組成員在研究設計、數據分析及論文撰寫過程中給予的支持與幫助。

文章信息

張文樺，黎彥璟，劉穎斌. ERBB2 G292R突變增強EGFR–ERBB2結合穩定性的分子機制研究. 科學通報, 2026

https://www.sciengine.com/doi/10.1360/CSB-2025-5489.

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