Oncogene |?趙曜/葉釗/沙紅英聯合團隊揭示CDK8激酶通過磷酸化SOX2維持垂體腺瘤干性的新機制

垂體腺瘤（ Pituitary Adenomas, PAs ）是 最 常見的 神經內分泌 腫瘤 ，雖多為良性，但因其侵襲性生長和激素分泌異常， 可以 導致嚴重的臨床并發癥。 其 中存在的干細胞樣細胞（ PASCs ）被認為是腫瘤起始、進展和治療抵抗的關鍵驅動因素。然而，調控 PASCs 干性的分子機制尚不明確。

近日，復旦大學附屬華山醫院 趙曜 / 葉釗 團隊聯合復旦大學腦科學研究院 沙紅英 團隊在 Oncogene 上發表了文章 CDK8 phosphorylates SOX2 to maintain stemness of pituitary adenoma 。 該研究揭示 CDK8 激酶通過磷酸化 SOX2 蛋白的第 251 位絲氨酸，阻斷其與 E3 泛素連接酶 HERC5 的結合，從而抑制 SOX2 的泛素 - 蛋白酶體降解，維持垂體腺瘤細胞的干性特征。 這一發現不僅闡明了垂體腺瘤干性調控的新機制，也為侵襲性或難治性垂體腺瘤提供了潛在的治療靶點 。

研究團隊首先通過分析臨床樣本和公共數據庫發現， CDK8 在垂體腺瘤組織中表達顯著上調，且其表達水平與腫瘤的 Knosp 分級（侵襲程度）及大小呈正相關。利用垂體腺瘤患者來源的原代細胞，研究人員發現使用 CDK8 抑制劑（ MSC2530818 或 BI-1347 ）處理，可顯著抑制腫瘤球形成能力，并降低干細胞標志物 SOX2 的蛋白水平，提示 CDK8 對維持 PASCs 干性至關重要。

進一步的機制探索中，研究者發現 CDK8 并不調控 SOX2 的轉錄，而是在蛋白穩定性層面發揮作用。通過一系列 分子生物學 實驗，他們證實 CDK8 與 SOX2 存在相互作用，并能直接磷酸化 SOX2 的 S251 位點。該磷酸化修飾阻止了 SOX2 與 E3 泛素連接酶 HERC5 的結合，從而避免 SOX2 的 泛素 - 蛋白酶體降解。當使用 CDK8 抑制劑 處理 或將 S251 突變為無法被磷酸化的丙氨酸（ S251A ）時， SOX2 與 HERC5 的結合增強， SOX2 蛋白穩定性下降。

為探究 CDK8-SOX2 軸的生物學功能，研究團隊進行了體外功能拯救實驗。結果表明， CDK8 促進垂體腺瘤細胞增殖的能力嚴格依賴于 SOX2 ：敲低 SOX2 可 削弱 CDK8 過表達所驅動的細胞增殖和集落形成。更重要的是，在裸鼠皮下成瘤模型中，使用 CDK8 抑制劑 BI-1347 治療能顯著抑制腫瘤生長，降低腫瘤組織中 Ki67 增殖指數和 SOX2 蛋白水平。

研究者進一步在原代培養的垂體腺瘤細胞中發現， CDK8 抑制劑不僅能降低細胞活力，還能有效抑制泌乳素腺瘤細胞的激素過度分泌，并可增強臨床一線藥物卡麥角林的療效。值得注意的是，對患者樣本的分層分析顯示， SOX2 本底表達水平較高的腫瘤，其原代細胞對 CDK8 抑制劑的敏感性更為顯著。 這一觀察為未來篩選潛在獲益人群提供了重要線索。

這些數據共同提示，靶向 CDK8 可能是一種有前景的治療策略，尤其對于 SOX2 高表達的侵襲性或耐藥性垂體腺瘤。

復旦大學附屬華山醫院博士研究生 謝亦臨 、溫州醫科大學附屬第一醫院主治醫師 吳澤睿 、復旦大學附屬華山醫院醫師 紀晨星 和主治醫師 張逸超 為本文共同第一作者。復旦大學附屬華山醫院 趙曜 教授、 葉釗 副主任醫師和復旦大學腦科學研究院 沙紅英 教授為本文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41388-026-03710-2

制版人：十一

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