Oncogene丨于宇/張宏權(quán)/朱衛(wèi)國團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)靶向表觀遺傳因子SUV39H1甲基化抑制乳腺腫瘤生長的新機(jī)制

近日， 北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、北京大學(xué)國際癌癥研究院于宇/張宏權(quán)教授 團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合 深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院及卡爾森國際腫瘤中心朱衛(wèi)國教授團(tuán)隊(duì) ， 在Oncogene上在線發(fā)表了題為Arginine methylation-dependent stabilization of SUV39H1promotes breast cancer growth的長篇研究論文 ，揭示了精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT1通過介導(dǎo)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1的甲基化修飾，增強(qiáng)SUV39H1蛋白穩(wěn)定性，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展的新機(jī)制。 該成果不僅為乳腺癌治療提供了新的潛在靶點(diǎn)，還闡明了一種基于蛋白質(zhì)相互作用界面的靶向治療新策略 。

組蛋白 H3K9 三甲基化（ H3K9me3 ）是異染色質(zhì)形成與維持的核心表觀遺傳標(biāo)記，其水平穩(wěn)態(tài)對 維持 基因組完整性 至關(guān)重要 。 SUV39H1 作為催化 H3K9me3 生成的關(guān)鍵甲基轉(zhuǎn)移酶，其蛋白 穩(wěn)定性 的精確調(diào)控直接決定 H3K9me3 穩(wěn)態(tài)的維持。近期，中山大學(xué)康鐵邦教授團(tuán)隊(duì)在 Science 上 報(bào)道了靶向降解 SUV39H1 以負(fù)向調(diào)控 H3K9me3 穩(wěn)態(tài)的機(jī)制；而本研究則揭示了一種與之互補(bǔ)的正向調(diào)控 H3K9me3 穩(wěn)態(tài) 的 新范式 。我們發(fā)現(xiàn) PKC 信號(hào)通路介導(dǎo)的 SUV39H1 第 391 位絲氨酸（ S391 ） 磷酸化可顯著增強(qiáng)其與蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 1 （ PRMT1 ）的結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn) PRMT1 對其第 378 位精氨酸（ R378 ）的二甲基化修飾。 該 甲基化 修飾可以 阻斷 E3 泛素連接酶 MDM2 與 SUV39H1 的 結(jié)合，抑制 SUV39H1 的 泛素化，從而 增強(qiáng) SUV39H1 的穩(wěn)定性 。基于此機(jī)制，我們設(shè)計(jì)并合成了靶向 PRMT1–SUV39H1 互作界面的穿膜肽；該肽在體內(nèi)外均能 特異性干擾二者結(jié)合，有效降低 SUV39H1 甲基化水平， 并顯著抑制乳腺腫瘤生長。綜上，本研究系統(tǒng)闡明了一條“ 磷酸化 — 甲基化 — 泛素化 ” 的級(jí)聯(lián)調(diào)控軸，不僅拓展了 H3K9me3 穩(wěn)態(tài)調(diào)控的理論框架，也為靶向干預(yù) SUV39H1 翻譯后修飾、開發(fā)新型表觀遺傳治療策略提供了堅(jiān)實(shí)的機(jī)制基礎(chǔ)與明確的轉(zhuǎn)化路徑。

工作模型

北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生 趙瑋、王戈、王鵬及 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所 助理研究員 馬博 為論文的第一作者。北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 于宇副教授 和張宏權(quán)教授、 深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 朱衛(wèi)國教授 為論文的共同通訊作者 。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03712-0

制版人：十一

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