小細胞肺癌怎么治？專家一次講清分期、手術、免疫與新藥

整理者：雨過天晴

審核人：曲文書教授、包大包

快速閱讀指引：

共性問題科普（約4300字，閱讀約10分鐘）

第1問：如何界定局限期/廣泛期？

第2問：哪些患者有手術機會？術后如何治療？

第3-4問：分子分型有價值嗎？預防性腦照射還做不做？

第5問：小細胞肺癌有必要做基因檢測嗎？

第6問：一線治療能否聯合抗血管藥物？適合哪些人？

第7-8問：蘆比替定、ADC新藥療效如何？

在線答疑解惑（約2300字，閱讀約5分鐘）

5個真實患者案例，涵蓋放化療后維持、高齡患者管理、混合病理類型、骨轉移止痛、免疫治療后復發等典型問題。

近年來，小細胞肺癌的治療格局已經發生巨大變化。免疫治療重塑了廣泛期小細胞肺癌的一線標準治療，PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療顯著延長了患者的生存期。此外，還有更多的治療策略和新型藥物也在不斷涌現，展現出了驚艷療效。

3月10日，與癌共舞論壇特邀南京天印山醫院胸部腫瘤中心曲文書教授，為大家帶來一場主題為“小細胞肺癌治療的變革與突破”的科普講座，針對小細胞肺癌的治療策略、用藥選擇等核心內容進行詳細講解。小編特整理出此次科普的精華內容，供讀者參考。

共性問題科普

問：局限期和廣泛期應該怎樣界定？需要基于哪些因素來進行分期？

曲文書教授：肺癌的精準分期是制定后續治療方案的核心依據，臨床常用的局限期、廣泛期劃分，是依據美國退伍軍人肺癌協會（VALG）制定的二期分期法。

局限期指腫瘤病灶局限于一側胸腔，且病變范圍可被納入一個放射野內，解剖學上涵蓋一側胸腔、對側縱隔肺門及前斜角肌、鎖骨上區域淋巴結；需注意，合并惡性胸腔積液、心包積液的情況，不屬于局限期范疇。由于小細胞肺癌惡性程度偏高，首次確診時局限期患者占比不足三分之一，這類患者整體病情相對可控，經系統規范治療后預后較好，部分患者存在治愈可能。病灶超出上述局限期范圍的，均歸為廣泛期，臨床常見遠處轉移部位包括腦部、骨骼、肝臟、腎上腺及肺內轉移。廣泛期患者整體預后遠差于局限期，治療核心目標以延長患者生存期、提升生活質量為主。

除VALG二期分期法外，臨床還常用TNM分期系統，該分期劃分更為細致，臨床通常將兩種分期方式結合使用：TNM分期中Ⅰ-Ⅲ期對應局限期，Ⅳ期則對應廣泛期。

問：具體哪些類型的小細胞肺癌患者還有手術機會？術后輔助治療手段應該如何規劃？

曲文書教授：相較于非小細胞肺癌，小細胞肺癌的手術適用范圍更窄。結合2026版《小細胞肺癌臨床診治專家共識》，手術并非絕大多數局限期小細胞肺癌的首選推薦，僅適用于極少數經嚴格篩選的早期亞型患者。

根據NCCN指南標準，符合手術條件的核心人群為TNM分期中T1-T2N0M0（Ⅰ期至ⅡA期）患者，這類人群占比極低，不足5%。術前必須完成規范分期評估，重點排查縱隔淋巴結隱匿轉移，可通過胸腔鏡、縱隔鏡、EBUS等手段完成病理評估；影像學檢查優先推薦全身PET-CT，相比傳統CT、磁共振，PET-CT能大幅提升分期精準度，數據顯示，傳統影像學判定為局限期的患者中，近20%經PET-CT可確診為廣泛期，約7%原判定為廣泛期的患者可降期至局限期，同時需額外排查顱腦等常見轉移部位。

ⅡB期至ⅢA期局限期患者的手術治療目前仍存爭議，該分期范圍首選同步放化療；局晚期患者經新輔助治療降期縮瘤后，是否可行手術切除暫無可靠循證依據，專家共識建議通過前瞻性RCT研究進一步探索。此外，手術決策還需結合患者身體狀況、手術風險等綜合因素判斷。

術后輔助治療方面，符合手術指征的患者，常規推薦4-6周期EP方案輔助化療，方案需個體化調整。針對T1-T2N0M0患者，術后是否聯合放療尚無統一定論，仍需臨床研究驗證；若術后淋巴結陽性（N1、N2轉移），指南明確推薦輔助放療，其中N1轉移患者放療獲益已得到初步證實，仍需進一步數據完善。

手術切緣狀態也決定后續方案，R0切除（完整切除）患者按常規輔助方案進行，R1、R2切除（切緣陽性）患者，除術后同步放化療外，可參考ADRIATIC研究模式，聯合免疫維持治療。

近年來小細胞肺癌治療領域新藥不斷涌現，免疫治療等創新方案已從后線推進至一線，未來有望進一步拓展至圍手術期治療，相關臨床進展值得持續關注。

問：什么是小細胞肺癌的分子生物學分類？對后續的治療是否具有指導價值？

曲文書教授：小細胞肺癌的基因檢測并未像肺腺癌等非小細胞肺癌一樣，成為確診后的常規廣泛推薦項目。一方面是因為目前小細胞肺癌的標準治療仍以化療、放療、免疫治療為主，另一方面傳統認知認為，小細胞肺癌屬于缺乏明確驅動基因的腫瘤，這也是其靶向治療機會偏少的核心原因。

但現有研究證實，小細胞肺癌其實是驅動基因高度異質性的腫瘤，學界也一直在探索其分子分型，以期實現精準治療。2019年學界提出了經典的小細胞肺癌分子分型，依據神經內分泌傳導通路相關因子，將其分為A型、N型、P型、Y型四大類；2024年國內專家也基于組學數據，提出了全新的四分型體系（nmf1、nmf2、nmf3和nmf4）。

各類分子分型都有對應的獨特生物學特征和潛在靶點，核心目的就是為后續個體化、精準化治療提供依據，這類分子生物學分類，對小細胞肺癌后續治療方案的細化和創新，具備明確的指導價值，也是未來突破小細胞肺癌治療瓶頸的重要方向。

問：哪些類型的小細胞肺癌患者需要進行預防性腦照射？如何讓預防性腦照射更加“個體化”？

曲文書教授：顱腦轉移是小細胞肺癌最常見的遠處轉移部位之一，這類腫瘤前期治療往往有效，但短期內容易復發轉移，也是廣泛期患者預后偏差的關鍵原因，預防性腦照射（PCI）也曾是臨床重要的綜合治療手段。多項研究及Meta分析證實，放化療后達到完全緩解（CR）的局限期小細胞肺癌患者，接受PCI后可顯著提升2年、3年乃至5年總生存期。

但PCI并非適用于所有患者，需嚴格篩選適用人群。早期術后患者（如T1-T2N0M0）腦轉移風險偏低，五年腦轉移發生率不足10%，目前不推薦常規行PCI；高齡患者、身體狀態無法耐受放療，以及術前已存在神經認知功能障礙的患者，臨床也不積極推薦預防性腦照射。

隨著診療技術升級，傳統全腦預防性放療正逐步被精準分層、個體化治療策略替代。一方面，高分辨率顱腦磁共振廣泛應用，可精準檢出既往無法發現的微小轉移灶，臨床治療策略也從“盲目預防”轉為“精準監測+積極干預”，多項回顧性研究顯示，常規密切顱腦影像學監測，與PCI相比雖能降低腦轉移風險，但未帶來明確總生存期獲益，因此目前更提倡對未行PCI的高危患者，加強定期磁共振監測。另一方面，系統藥物治療療效大幅提升，化療聯合免疫、雙抗ADC等創新療法應用，已顯著降低患者腦轉移發生率，部分基線合并腦轉移的患者，經系統治療后腦轉移緩解率可觀，進一步弱化了常規PCI的必要性。

同時放療技術也向精準化演進，立體定向放療、海馬保護性全腦放療等新技術，能在控制腫瘤風險的同時，最大程度減少正常腦組織損傷，大幅降低神經認知功能受損風險，更好保障患者長期生活質量。

整體而言，預防性腦照射不會完全退出臨床，而是逐步演變為高度個體化的選擇，主要適用于顱腦磁共振確認無轉移、但經評估屬于腦轉移高風險的人群，且臨床會優先選用精準放療技術，兼顧療效與生活質量，相關前瞻性研究也在持續開展。

問：小細胞肺癌是否有必要進行基因檢測？具備哪些臨床特征的患者建議進行基因檢測？

曲文書教授：目前小細胞肺癌并未像肺腺癌一樣，確診后極力推薦完善基因檢測，核心原因有兩點，一是現有標準化療、放療、免疫聯合治療，無需基因檢測指導；二是小細胞肺癌高度異質、缺乏普遍明確的驅動基因，這也是其難治、預后差的原因之一，因此基因檢測暫未全面推廣。但靶向治療療效確切、毒副反應可控，口服制劑更便捷，臨床一直倡導有靶打靶。隨著精準治療理念推進，未來結合分子分型、靶點檢測開展精準治療是必然趨勢，目前雖不推薦所有患者常規檢測，但特殊亞型、傳統治療效果不佳、存在罕見臨床特征的患者，可針對性完善基因檢測，尋找靶向治療機會。

問：對于廣泛期的一線治療，除了“免疫+鉑類化療”，還有“貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+鉑類化療”方案，哪類患者建議在一線治療增加抗血管藥物？

曲文書教授：已有多項權威研究已證實，免疫聯合化療是廣泛期小細胞肺癌一線治療的標準方案，但該方案的中位無進展生存期僅為五個月左右，遠無法滿足臨床需求，因此學界一直在探索更優化的聯合治療模式。

ETER701研究（安羅替尼+貝莫蘇拜單抗+依托泊苷+卡鉑）就在免疫聯合化療的基礎上，一線聯合抗血管藥物安羅替尼，后續采用免疫聯合抗血管維持治療，這項四藥聯合方案取得了突破性療效，中位無進展生存期接近7個月，中位總生存期達19.3個月，創下目前廣泛期小細胞肺癌一線治療的生存新高，相比傳統化療，兩項核心生存數據分別延長3個月和7個月以上。但高療效往往伴隨更高的治療風險，該研究中三級及以上嚴重不良反應發生率超90%，說明這種強化聯合方案并非適用于所有患者，臨床需嚴格權衡獲益與風險，精準篩選適用人群。

適合一線聯合抗血管藥物的患者，需滿足以下核心條件：首先體力狀態良好，ECOG評分0-1分；其次器官儲備功能充足，骨髓、肝腎功能正常，能夠耐受強化治療；同時結合安羅替尼抗血管生成的藥理特性，需排除高出血風險人群，即腫瘤未侵犯大血管、近期無咯血癥狀，且血壓控制平穩，無難以控制的高血壓或嚴重基礎心血管疾病。反之，體質較差、血壓控制不佳、合并嚴重心腦血管疾病、腎功能不全或高出血風險的患者，選擇這類多藥聯合方案需極度謹慎。除此之外，制定方案時還需兼顧治療經濟性、長期用藥的毒副反應管控，以及藥物可及性等多重因素，最終實現個體化治療。

問：是否可以采用蘆比替定代替免疫抑制劑，進行鞏固維持治療？

曲文書教授：蘆比替定能否替代免疫抑制劑用于鞏固維持治療，需結合現有臨床研究數據與藥物特性綜合判斷，目前相關探索主要從二線治療延伸至維持治療階段。

現有兩項關鍵研究為臨床提供了重要參考：一項是蘆比替定聯合帕博利珠單抗的LUPER研究，數據顯示二者聯合客觀緩解率近50%，證實蘆比替定與免疫治療存在協同作用，且亞組分析提示，鉑類敏感患者獲益更為突出，中位總生存期可達16個月，鉑類耐藥患者療效則相對有限，中位無進展生存期僅7個月左右，該研究主要為鉑類敏感二線患者提供了精準聯合方案，并非普適性標準方案；另一項是蘆比替定聯合阿替利珠單抗的2SMALL研究，Ⅰ/Ⅱ期研究結果顯示客觀緩解率達67%，中位總生存期10.5個月，療效表現優異。基于上述研究成果，目前針對蘆比替定聯合免疫的IMforte研究也在小細胞肺癌一線維持治療中取得陽性結果，未來將為一線維持治療提供更扎實的循證依據，但這并不意味著蘆比替定可直接替代免疫抑制劑單藥用于維持治療。

此外，蘆比替定屬于化療藥物，核心毒副反應為骨髓抑制，易出現白細胞、血小板降低，用于長期維持治療時，需重點關注骨髓毒性管控，治療期間要強化血常規監測，還可根據患者耐受情況適當延長給藥間隔，綜合權衡療效與安全性，目前臨床仍不推薦直接用蘆比替定替代免疫抑制劑單藥維持，需結合患者耐藥類型、體質狀態、耐受情況個體化選擇。

問：針對DLL3、B7-H3等靶點的ADC藥物，近年來在小細胞肺癌領域備受關注，它們的具體療效如何？

曲文書教授：盡管化療聯合免疫已成為廣泛期小細胞肺癌一線標準治療，但患者總生存期仍有較大提升空間，因此針對DLL3、B7-H3等靶點的ADC藥物這類新型療法，成為臨床重點探索方向，相關臨床試驗也在穩步推進，針對SEZ6等神經內分泌靶點的新藥研發也在同步開展。

目前這類ADC藥物的臨床數據，多集中在二線及后線治療階段，部分藥物已在后線治療中展現出可觀的抗腫瘤活性；同時，相關研究也在逐步向一線及維持治療階段拓展，核心目標是通過優化治療布局，進一步延長患者總生存期。

當前小細胞肺癌一線治療的核心突破點，集中在維持治療階段的方案升級，主流方向是在單藥免疫維持的基礎上，聯合抗血管藥物、蘆比替定、塔拉妥單抗等，將原本獲批用于二線的新藥前移至一線使用，以此拉長無進展生存期，最終實現總生存期的提升。

需要注意的是，多藥聯合方案在追求療效突破的同時，不良反應風險也會相應增加，臨床除了關注生存獲益，更要兼顧患者生活質量。后續研發與臨床應用的核心，是在保證療效的前提下，合理搭配治療方案、管控藥物毒副反應，平衡獲益與安全性，這也是小細胞肺癌精準治療的核心探索方向。

在線答疑解惑

問：患者為局限期小細胞肺癌，目前剛結束放化療，后續如何制定維持治療方案？如果是采用免疫維持治療，在用藥滿兩年后是否可以停藥？

曲文書教授：同步放化療是局限期小細胞肺癌的標準治療，多項大型臨床研究證實，放化療后序貫免疫維持治療，可帶來顯著生存獲益。2024年更新數據顯示，度伐利尤單抗維持治療，可將三年總生存率從33%提升至47%，降低24%死亡風險，其他PD-1/PD-L1抑制劑的臨床研究也證實，免疫維持可延長無進展生存期，提升兩年總生存率10%-15%，目前局限期患者放化療后，推薦序貫免疫維持治療，其他新型方案仍在探索中。免疫維持治療時長方面，臨床試驗設計為用藥至疾病進展或不可耐受毒副反應，臨床專家共識推薦至少使用2年，區別于傳統輔助治療1年的時長，研究證實用藥時長延長，生存獲益更高，用藥滿2年后是否停藥，需結合患者病情、耐受情況、復查結果綜合判斷，并非固定必須停藥。

問：患者為小細胞肺癌，79歲，化療方案為洛鉑+依托泊苷口服膠囊，每次化療后，血小板總會嚴重下降，必須服用升血小板膠囊才能勉強正常。請問，是否可以聯合曲拉西利？

曲文書教授：老老年患者、骨髓儲備差（如合并骨轉移）的小細胞肺癌患者，治療期間需謹慎選擇方案、把控劑量，做好不良反應預防，這類患者化療后易出現嚴重骨髓抑制，臨床較為常見。針對該患者情況，化療前聯合使用曲拉西利有充分循證依據，且被指南推薦，適用于骨髓儲備差、易出現重度骨髓抑制的人群。臨床真實世界應用證實，曲拉西利可起到骨髓保護作用，減輕血小板下降等骨髓毒性，保障化療劑量穩定和治療持續性，避免因骨髓抑制中斷治療，在保證安全性的同時，維持抗腫瘤療效。

問：局限期小細胞肺癌，ⅢA期，有同側縱隔和肺門淋巴結轉移，術前化療2次（未加免疫），術后大病理顯示5%癌細胞殘留，淋巴結全部為陰性，R0切除。請問，術后應如何輔助治療？

曲文書教授：術后輔助治療需結合術前分期、治療反應及術后病理綜合制定。早期T1-T2N0M0患者術后更推薦輔助化療，同時結合淋巴結引流情況判斷是否放療，手術切緣狀態也決定后續方案，R0、R1/R2切除的后續治療方案不同，可參考相關研究結果決定是否聯合免疫維持。由于該患者術前詳細分期、影像學評估等資料不夠全面，暫無法給出全面方案，核心需結合術前淋巴結情況、手術清掃范圍等，綜合制定術后放化療及免疫維持方案。

問：患者為腺鱗癌，服用伏美替尼一年，根治性手術病理顯示10%小細胞、75%腺、15%鱗，分期pT2N1b，存在RB1和tp53突變。目前已經化療四期，是否還需要繼續服用伏美替尼？

曲文書教授：該患者初始存在EGFR突變，服用伏美替尼治療后出現耐藥，術后病理提示腺癌、鱗癌、小細胞肺癌混合成分，同時合并RB1、TP53共突變，后續是否繼續服用伏美替尼，需結合臨床指南與患者實際病情綜合判斷。臨床選擇靶向藥后續方案，需重點評估腫瘤進展模式，若為寡進展，推薦在繼續口服EGFR靶向藥的基礎上，聯合化療等其他治療手段，該患者存在EGFR突變合并多組織成分、多基因共突變，也適用這類聯合治療思路。這類混合病理類型在臨床較為常見，非小細胞肺癌本身存在腺鱗混合亞型，EGFR敏感突變腺癌經靶向治療后，敏感腺癌成分凋亡，小細胞、鱗癌等成分占比會逐漸升高，部分患者還會出現組織類型轉化。這類治療后轉化為小細胞肺癌的患者，治療難度遠高于原發性小細胞肺癌，現有治療手段療效欠佳，對常規化療藥物敏感度偏低，屬于臨床棘手病例，后續相關前瞻性研究，有望為這類特殊人群提供更充分的循證醫學依據。

問：患者四年前確診肺鱗癌晚期，卡鉑化療一次，白紫加替雷利珠單抗，因副作用大而停藥，服用蒙藥維持4年，去年年底復查出現腦轉移、腫隔淋巴結轉移，目前胸部、脖子、后背出現疼痛。醫生給出的方案為化療聯合免疫。請問，應該優先化療還是放療？哪種方法可以止疼？

曲文書教授：患者當前胸部、頸部及后背疼痛，核心誘因是腫瘤局部侵犯、轉移相關，建議先完善骨掃描檢查，排查是否存在骨侵犯，明確疼痛根源。止痛治療需遵循階梯化原則，優先根據疼痛評分，選用口服止痛藥物，可聯合神經止痛、抗炎止痛類藥物，也可搭配透皮貼劑等外用劑型，以口服便捷給藥為主；若常規藥物止痛效果不佳，可采用神經阻斷、皮下鎮痛等進階手段。局部放療屬于對癥止痛的有效方式，適合疼痛部位局限、單一轉移灶引發的劇烈疼痛，比如局部骨轉移嚴重影響睡眠和生活質量，可在口服藥物基礎上聯合局部姑息性放療，止痛效果較為顯著；若是全身多處廣泛性疼痛，仍以全身藥物止痛為主。治療優先級上，不建議單純優先化療或放療，患者已出現腦轉移、縱隔淋巴結轉移，屬于全身多發轉移，體質允許的前提下，首選醫生建議的化療聯合免疫的全身系統治療，從根源上控制腫瘤、縮小病灶，才能從根本上緩解疼痛，避免單純止痛治標不治本；局部放療可作為對癥輔助手段，針對劇烈疼痛部位聯合使用，兼顧全身抗腫瘤與局部止痛。

問：患者為67歲男性，廣泛期小細胞肺癌，一線斯魯利單抗+EC方案六周期后，單免疫維持16個月，近期發現縱隔淋巴結復發，重返一線方案加胸部局部放療。請問，后續如何維持治療？是否需要換PD-L1免疫抑制劑（斯魯利單抗已經滿2年）？是否需要增加安羅替尼？

曲文書教授：該患者的核心問題是免疫跨線治療的選擇，結合現有循證醫學數據，廣泛期小細胞肺癌后線不常規推薦免疫跨線治療。一線采用免化聯合后病情進展，后續方案需結合進展模式，優先更換非免疫類、作用機制不同的藥物，如塔拉妥單抗、蘆比替定，而非更換PD-L1抑制劑。二線免疫聯合化療或抗血管治療的獲益數據，多針對一線未使用過免疫的患者，已有相關研究證實這類人群二線聯合方案有效，但不適用于該患者的情況。小細胞肺癌高度異質、進展快，后續維持治療核心是更換全新作用機制的藥物，爭取延長總生存期，為后續接受新藥治療創造機會。關于加用安羅替尼，需結合患者體力狀態、耐受情況及不良反應風險綜合判斷，不盲目聯合，優先選擇循證依據更充分的單藥或全新機制方案，避免無效的免疫跨線用藥。

結束語

在直播最后，曲文書教授表示，科普時間有限，與患者相聚的時間總是短暫，如果大家還有其他問題想要進一步交流咨詢，歡迎到線下溝通。感謝各位患者的關注與支持。

曲文書 教授

中國藥科大學第一附屬醫院

天印山醫院

出診時間：

星期二、星期五 全天

胸部腫瘤中心腫瘤內科

副主任醫師、醫學博士

中國藥科大學碩士研究生導師

國家臨床醫學研究中心--中國呼吸腫瘤協作組江蘇分會秘書

中國臨床腫瘤學會抗腫瘤藥物安全管理專家委員會委員

中國老年學和老年醫學會腫瘤康復委員會委員

江蘇省抗衰老學會腫瘤精準防治分會委員

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