50歲和63歲是人體衰弱的關鍵節點！浙大劉足云團隊Cell子刊：50代謝失調，63免疫衰退

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

衰弱（Frailty）是一種日益嚴重的全球性公共衛生挑戰，其特征為多系統生理機能衰退以及對壓力源的易感性增加，導致不良健康后果，并在全球范圍內造成巨大的醫療保健負擔。

盡管經過了數十年的研究，但目前仍沒有全球通用的衰弱評估工具。現有的方法，包括廣泛采用的衰弱表型（frailty phenotype）和衰弱指數（frailty index），主要依賴于問卷、基于表現的測試或常規臨床數據。這些方法通常需要專門的設備和經過培訓的人員才能準確實施，同時存在局限性，包括驗證結果不一致、可擴展性受限以及難以持續追蹤虛弱程度的變化，這凸顯了其在臨床應用中的重大缺陷。此外，盡管人們已致力于發現與衰弱相關的生物標志物（例如炎癥指標、氧化應激標志物和代謝譜），但導致衰弱的分子機制仍不清楚，這阻礙了在人口老齡化加速背景下預防方案的制定和針對性干預措施的實施。

2026 年 3 月 16 日，浙江大學醫學院劉足云、復旦大學人工智能創新與產業研究院胡子欣等人，在 Cell 子刊Cell Metabolism上發表了題為：Plasma proteomic signature of frailty in 50,506 adults 的研究論文。

該研究開發了一種基于蛋白質組的衰弱評估工具——“蛋白質組衰弱評分”（Proteomic Frailty Score，簡稱為PFS），其對 13 類疾病中 199 種新發疾病表現出優異的預測能力，并對 84 種可改變風險因素具有廣泛響應性。該研究還發現，在整個生命周期中，衰弱相關蛋白質組失調呈現獨特的雙峰分布模式，峰值分別出現在約50 歲和63 歲左右。

這項研究研究首次確立 PFS 可作為反映生物學衰老進程的新型標志物，同時為衰弱干預策略確定了關鍵時間窗口與精準分子靶標。

蛋白質組學為系統性探究健康狀態下的蛋白質譜提供了絕佳機會，有助于增進對機制的理解、識別生物標志物，并為預防策略提供前所未有的見解，推動個性化干預措施的發展。然而，現有的關于衰弱的蛋白質組學研究往往樣本量較小（通常在數百到數千之間），或者蛋白質組覆蓋范圍有限。此外，觀察性研究設計本身受到殘余混雜因素和反向因果關系的限制，這使得區分因果蛋白質和僅僅是與衰弱相關的副產物變得復雜。將蛋白質組關聯研究（PWAS）擴展到更大隊列，并結合因果推斷方法，有望增進我們對衰弱生物學基礎的理解。此外，盡管之前的研究揭示了與衰老相關的外周蛋白質，但衰老過程中衰弱特異性血漿蛋白質組的動態變化仍不清楚。填補這一知識空白可能有助于確定衰弱進展的關鍵階段，從而能夠及時采取預防措施，并進行機制針對性的干預。

在這項最新研究中，研究團隊利用英國生物樣本庫（UK Biobank）的大規模蛋白質組學數據，首先對衰弱（通過衰弱指數模擬）的蛋白質組學特征進行了表征，并闡明了其深層次的生物學機制。接著，研究團隊通過孟德爾隨機化（MR）分析評估了所識別蛋白質與衰弱之間的潛在因果關系。然后，研究團隊進一步開發了一種基于蛋白質組的衰弱評估工具——“蛋白質組衰弱評分”（Proteomic Frailty Score，簡稱為PFS），并評估了其對 13 個疾病分類中 655 種新發疾病的預測性能，以及對 6 個類別中 99 種可改變風險因素的響應性。此外，研究團隊利用穩定精簡的蛋白質集構建了一個簡約模型，其性能與完整模型相當，從而增強了其轉化潛力。為了便于臨床應用，研究團隊還創建了一個可公開訪問的在線 PFS 計算工具（https://zipoa.shinyapps.io/frailty/）。最后，通過差異表達-滑動窗口分析（DE-SWAN），研究團隊確定了衰老過程中衰弱相關蛋白質組的兩個關鍵轉變點。在一項獨立隊列——雙胞胎基因研究（TwinGene）中對蛋白質和通路水平關聯以及 PFS 死亡率預測的驗證，證明了該研究結果的穩健性。

具體來說，該研究通過對英國生物樣本庫 50506 名參與者中的 2911 種血漿蛋白進行大規模蛋白質組關聯研究，鑒定出 1339 種與衰弱顯著相關的蛋白質，其中膠原蛋白含量豐富的細胞外基質和囊泡腔通路尤為突出。在 TwinGene 研究中的復現實驗證實了部分具有一致性的關聯。孟德爾隨機化分析確定了 5 種可能具有因果關系的衰弱相關蛋白——OXT 和 CPXM2 與衰弱呈正相關，PYY、TPK1 和 IL6ST 與衰弱呈負相關。

此外，該研究開發的“蛋白質組衰弱評分”（PFS）對 13 個疾病分類中的 199 種新發疾病（包括心血管疾病、糖尿病并發癥等）展現出強大的預測能力，并對 84 種可改變風險因素（吸煙、飲食、運動等）具有廣泛響應性。縱向分析顯示，隨著年齡增長和基線衰弱程度加劇，“蛋白質組衰弱評分”（PFS）進展會加速。

最終，研究團隊觀察到，衰弱相關蛋白質組失調在整個生命周期呈現雙峰分布模式，峰值分別出現在約50 歲和63 歲。值得注意的是，這兩個峰值表現出階段特異性的通路富集——代謝相關通路和免疫相關通路。這表明了 50 歲時可能是代謝失調發展的一個關鍵階段，這種代謝失調會增加將來衰弱的風險，而 60 多歲時則表現出代謝衰弱機制向免疫炎癥性衰弱的轉變。

該研究首次將“蛋白質組衰弱評分”（PFS）確立為生物學衰老的標志物，同時為衰弱干預確定了關鍵時間窗口和分子靶點。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00056-2