體外胰島再生新研究 實現1型糖尿病患者胰島功能重建

中國網/中國發展門戶網訊 近日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）程新研究組聯合海軍軍醫大學第二附屬醫院（上海長征醫院）殷浩教授團隊在線發表最新研究成果，在國際上首次分別利用自體與異體干細胞來源的再生胰島（E-islet）微創移植，實現了1型糖尿病患者的胰島功能重建與血糖自主調控。這是世界范圍內首次報道的分別利用干細胞來源的自體/異體再生胰島移植治療1型糖尿病的探索性臨床研究。相關論文發表于國際學術期刊《柳葉刀?糖尿病與內分泌學》。

基于內胚層干細胞的胰島體外再造技術

從“樹干”定向分化體外胰島再生的全新技術路徑

糖尿病是嚴重威脅我國居民健康的慢性病，其中1型糖尿病（Type 1 Diabetes, T1D）多發病于兒童及青少年。自身免疫紊亂、機體免疫系統異常攻擊并破壞胰島β細胞，導致胰島功能衰竭、胰島素分泌嚴重不足、血糖難以控制，長期以來被視作無法逆轉的慢性疾病。傳統的胰島移植雖有效，但受限于供體嚴重匱乏，無法惠及廣大患者。如何實現胰島組織的規模化再生，成為全球醫學界亟待攻克的難題。

體外胰島再生，相當于給患者“更換零件”。常規方法使用的原材料，是“多能干細胞”。研究人員比喻，多能干細胞像一棵樹的“樹根”，理論上可以發育成人體各種各樣的細胞類型，潛力巨大。但從樹根到開花結果，長成人體需要的胰島組織，中間要經歷非常復雜的分支散葉的過程，步驟多，路線長，而且在體外很難精準調控，生產出來的產品純度不夠高，還可能混入具有體內增殖能力、未完全分化的細胞，帶來成瘤風險。

研究團隊經過二十多年的深入研究，另辟蹊徑，建立了一套全新的“基于內胚層干細胞的技術體系”，不再從“樹根”出發，而是直接從“樹干”上的特定位置——“內胚層干細胞”開始定向分化。其優勢在于，分化方向更明確，從初始階段就設置了導航路線，只朝胰腺、肝臟這類內胚層來源的細胞前進，不會偏航成其他類型的細胞；其次，分化步驟從十步精簡到兩步，生產周期從5-6周縮短為2周，流程簡化的同時大大提升了效率。最重要的是，這類內胚層干細胞在體內不會增殖，最大程度地降低了傳統方法可能帶來的體內成瘤風險。

利用這項全球領先的體外定向分化技術，團隊成功構建了可用于治療胰島功能嚴重受損/衰竭型糖尿病的“再生胰島E-islet”。患者通過肝門靜脈輸注，把這些再生胰島E-islet移植到體內后，它們就能像正常胰島組織一樣，發揮調控血糖的功能。

臨床實踐 三例患者見證胰島功能重建

研究團隊在三例T1D患者中，分別采用自體或異體內胚層干細胞來源的再生胰島（E-islet）開展臨床研究，并在不同免疫抑制策略下評估療效與安全性。

第一例患者（30歲女性）擁有長達18年的T1D病史，長期血糖控制不良，低血糖頻繁發生。患者分別于2022年4月7日和2023年5月12日，接受了自體再生胰島移植。首次移植聯合使用低劑量免疫抑制方案時胰島功能并未得到有效改善，第二次移植聯合使用標準免疫抑制方案后，她的胰島C肽功能在移植后的第24周恢復至正常水平，血糖控制顯著改善。術后6個月患者自行停用免疫抑制劑后，機體對胰島細胞的自身免疫攻擊再次出現。研究人員表示，這個案例證明即便使用自體來源的再生胰島移植治療T1D，仍需使用標準免疫抑制方案以克服自身免疫攻擊，揭示了免疫治療方案的選擇對自體再生胰島移植成功的關鍵性。

第二例患者（45歲男性）2019年確診暴發性T1D，頻發嚴重低血糖，于2023年12月30日，接受異體再生胰島移植和標準劑量免疫抑制治療。治療后胰島功能逐漸恢復正常，血糖控制顯著改善，在第36周實現胰島素徹底脫離，并維持血糖平穩至今。據介紹，該結果為“在標準劑量免疫抑制方案下，異體E-islet移植可實現外源胰島素長期脫離”提供了強有力臨床證據。

第三例患者（15歲女性）脆性T1D病程5年，血糖控制極為不良，頻繁發生酮癥酸中毒與嚴重低血糖。于2024年9月2日，接受異體E-islet移植和標準劑量免疫抑制治療，胰島功能逐漸恢復正常，且血糖穩定性顯著改善。受長期使用外源胰島素及青春期引發的胰島素抵抗等因素影響，患者目前尚未完全脫離外源胰島素，但已實現低血糖事件消失與生活質量提升，初步顯示該療法在青少年人群中的臨床安全性和有效性。

據悉，上述臨床病例涵蓋了世界首例自體與中國首例異體再生胰島移植治療1型糖尿病，以及世界首例再生胰島移植治療青少年1型的情況，其中最長一例已實現臨床治愈超過26個月。研究團隊首次在國際上證明了，無論是自體還是異體來源的再生胰島移植，均可在1型糖尿病患者中實現胰島功能重建、血糖自主調控與外源胰島素脫離，從而長期改善患者的血糖水平、有效避免并發癥的發生與進展。研究提示，該療法目前仍需聯合使用長期免疫抑制治療，用于克服1型糖尿病自身免疫復發等問題。

基礎與臨床深度融合推動中國原創生物醫藥技術走向世界領先

此次突破離不開基礎與臨床的深度融合。分子細胞卓越中心與上海長征醫院建立了長達近二十年的緊密合作，形成了從“臨床痛點-基礎研究-臨床驗證-創新藥物轉化”的“雙向循環”機制。這一“強強聯合”的模式，推動了中國原創生物醫藥技術走向世界領先。

基于該自主知識產權開發的“異體人再生胰島注射液（E-islet 01）”已于2025年4月和2026年1月先后獲得中國和美國的新藥臨床試驗（IND）批件，是全球唯一同時獲批中、美兩國IND的再生胰島藥物。目前，臨床試驗正在嚴謹有序地開展，進展順利。

據悉，為避免長期使用免疫抑制劑帶來的潛在隨機感染和惡變風險，研究團隊未來將進一步篩選更精準的免疫抑制方案，同時開發具備免疫逃逸功能的、不再需要免疫制劑的、安全可控的“廣義通用型”再生胰島產品，以期惠及廣大的糖尿病患者。

上海長征醫院石勇銓、馮亦凡、李拓、凌清和分子細胞卓越中心吳佳穎、付天龍、聶螣騛以及海軍軍醫大學郭猛為該論文共同第一作者。上海長征醫院副院長、器官移植中心主任殷浩教授、分子細胞卓越中心程新研究員、加拿大Alberta大學James Shapiro教授、上海仁濟醫院張明教授以及上海長征醫院李圣賢教授為論文共同通訊作者。