紅細胞-抗體偶聯物克服免疫治療抵抗

引言

免疫檢查點抑制劑（ICI）治療極大地改變了實體瘤的治療前景。然而，免疫療法治療通常受到毒性或原發性或繼發性免疫療法耐藥性發展的限制。耐藥機制包括腫瘤內在和外在因素，從抗原呈遞受損和功能失調的信號通路到免疫抑制性腫瘤微環境（TME）和宿主系統因素。

此外，包括脾臟和淋巴結在內的免疫系統器官在ICI反應中起著至關重要的作用。循環T細胞可以被駐留在脾臟中的抗原呈遞細胞（APC）激活，并隨后在腫瘤內發揮其作用。在腫瘤進展期間，脾臟經歷增強的髓外造血作用，并含有免疫抑制性骨髓細胞，包括骨髓來源的抑制細胞（MDSCs），其鈍化T細胞活化，促進腫瘤生長，并有助于ICI抗性。脾臟還通過脾臟PD-L1+骨髓細胞促進腫瘤免疫逃逸和抗原特異性耐受。靶向脾臟內的PD-1/PD-L1軸可以幫助逆轉免疫抑制并促進更有效的抗腫瘤反應。占脾臟細胞70%以上的紅細胞起著免疫調節劑的作用，具有獨特的特性，使其成為細胞藥物輸送的合適候選者。先前的研究已經設計了工程紅細胞來激活脾臟免疫系統以產生抗腫瘤作用；然而，這些模型顯示出有限的功效。

近期，一種新型的紅細胞-抗體偶聯物通過將抗PD-1抗體偶聯至紅細胞表面，顯示出重塑抗腫瘤免疫反應的潛力，并在對抗PD-1耐藥的晚期實體瘤患者中展現出有前景的安全性和療效數據。

作者通過化學交聯劑將市售抗PD-1抗體pembrolizumab與天然紅細胞共價連接，開發了aPD-1-Ery。值得注意的是，通過測量臨床前小鼠模型中的生物分布特征，他們表明，與抗PD-1抗體不同，aPD-1-Ery可以有效地在脾臟中持續積累，從而激活局部免疫系統。aPD-1–Ery的抗腫瘤作用取決于完整的脾臟功能。

一、aPD-1-Ery的作用機制

aPD-1-Ery的核心機制在于其獨特的生物分布特性。與抗PD-1抗體不同，aPD-1-Ery能夠在脾臟中有效蓄積并長期存在，從而激活局部免疫系統。其抗腫瘤作用依賴于完整的脾臟功能。具體機制包括：

重塑脾臟免疫景觀：aPD-1-Ery通過擴增效應T細胞并減少免疫抑制性髓系細胞，有利地重塑了脾臟免疫景觀。

調節腫瘤微環境：這種重塑作用有助于重塑腫瘤微環境并抑制腫瘤生長，從而產生強烈的抗腫瘤反應。

全身性免疫調節：在臨床前模型中，aPD-1-Ery治療導致脾臟、外周血及腫瘤微環境中的MDSCs顯著減少，并伴隨效應T細胞的增加和腫瘤內促炎狀態的增強。

二、臨床前研究證據

1.對敏感腫瘤模型的療效

在對抗PD-1敏感的MC38腫瘤攜帶小鼠模型中，aPD-1-Ery通過改變脾臟免疫細胞的組成和重塑腫瘤微環境抑制了腫瘤生長。質譜流式細胞術分析顯示，與帕博利珠單抗治療組相比，aPD-1-Ery治療組小鼠的MDSC亞群減少幅度更大，同時單核細胞和巨噬細胞減少，CD8和CD4效應T細胞增加。此外，IFNγ檢測證據表明脾細胞中腫瘤反應性T細胞增強，提示源自脾臟的特異性免疫反應增強。

2.克服耐藥性

研究進一步在抗PD-1耐藥的小鼠模型（同基因KP肺癌和pB3乳腺癌模型）中評估了療效。在KP模型中，aPD-1-Ery治療組腫瘤大小減少了超過80%，而帕博利珠單抗治療組僅有輕微縮小。在pB3模型中，aPD-1-Ery治療組腫瘤大小減少了超過50%，而帕博利珠單抗治療組無腫瘤縮小。這表明aPD-1-Ery通過脾臟調節，在多種ICI耐藥腫瘤模型中具有顯著的抗腫瘤活性。

3.協同作用

研究還發現，aPD-1-Ery與抗PD-1抗體聯合使用可產生協同抗腫瘤作用。

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三、臨床轉化：首次人體試驗

1.研究設計與患者特征

基于臨床前研究的積極結果，研究人員開展了一項針對aPD-1-Ery的首次人體I期臨床試驗（NCT06026605）。該試驗納入了14例對抗PD-1/PD-L1免疫治療耐藥的晚期實體瘤患者（涵蓋11種腫瘤類型），并在兩個劑量水平接受aPD-1-Ery單藥治療。

2.安全性與耐受性

試驗的主要終點是安全性和耐受性。結果顯示，治療耐受性良好，未出現劑量限制性毒性，也未發生4級或5級治療相關不良事件。值得注意的是，重復給藥未導致治療相關的嚴重溶血性貧血、免疫相關毒性或針對帕博利珠單抗的抗藥物抗體產生。

3.臨床療效

根據RECIST 1.1指南評估腫瘤反應（次要終點）。結果顯示，6例患者達到客觀緩解（1例完全緩解，5例部分緩解），11例患者達到疾病控制，總體緩解率為42.9%，疾病控制率為78.6%。中位無進展生存期為5.5個月，總生存期尚未達到。獲得完全緩解的患者在6個月隨訪時仍維持緩解，3例部分緩解患者的緩解持續時間超過一年，提示獲益持久。

4.外周免疫指標變化

aPD-1-Ery治療導致患者體內循環免疫抑制性髓系細胞減少，T細胞快速且持續增加。在緩解者中，首次給藥后72小時，總T細胞和CD8效應T細胞數量分別增加了1.68倍和1.59倍。這些發現與臨床前研究結果一致。

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結語aPD-1-Ery 作為一種新型紅細胞 - 抗體偶聯物，通過將抗 PD-1 連接至紅細胞膜并在脾臟蓄積，通過擴增效應 T 細胞和減少免疫抑制性髓系細胞有利地重塑脾臟免疫景觀，最終重塑腫瘤微環境并抑制腫瘤生長。這項研究填補了通過靶向脾臟免疫環境來克服 ICI 耐藥的關鍵空白。

目前，針對抗PD-1耐藥患者的治療策略包括與替代檢查點抑制劑聯合治療、根據腫瘤分子檢測切換靶向治療以及T細胞療法，而靶向脾臟環境代表了克服抗PD-1耐藥的重要策略。基于發表的結果，該紅細胞-抗體偶聯物有理由在II期研究中進一步研究，并鑒于其與抗PD-1單藥治療的協同反應證據，可考慮不僅在二線治療中，也在一線治療中進行探索。此外，該平臺為其他治療性單克隆抗體的替代偶聯模型開辟了廣闊可能性，這可能對改善多種實體瘤的抗腫瘤療效和克服ICI耐藥產生深遠影響。

參考資料：

Erythrocyte-antibody conjugates to overcome immunotherapy resistance. Nat Cancer. 2026 Feb 20.

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