股價暴跌80%，LAG-3老將折戟一線肺癌III期

新藥研發(fā)的達摩克利斯之劍，這次落在了Immutep的頭上。

近日，當TACTI-004研究因“無效性”被提前終止的消息傳出，Immutep的股價單日跌幅超80%。從Phase II單臂試驗驚艷全場的數(shù)據(jù)，到Phase III臨床的殘酷，其核心管線Eftilagimod Alfa（Efti）終究沒能邁過一線非小細胞肺癌（NSCLC）這臺“新藥絞肉機”。

這一事件不僅是Immutep自身的重大挫折，也為近年來備受追捧的LAG-3靶點研發(fā)蒙上了一層陰影。

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TACTI-004遭遇“滑鐵盧”

TACTI-004是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心III期臨床試驗，旨在評估Efti聯(lián)合標準療法（K藥+鉑類雙藥化療）對比安慰劑聯(lián)合標準療法，在未經(jīng)選擇的（無論PD-L1表達狀態(tài)）一線轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者中的療效。該研究原計劃入組約756名患者，雙主要終點為無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

然而，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（IDMC）在審閱了現(xiàn)有的安全性與有效性數(shù)據(jù)后，給出了“因無效性建議終止研究”的結論。

市場對此表示失望，因為一線NSCLC是Efti最具商業(yè)想象力的適應癥，也是支撐Immutep估值的核心支柱。

TACTI-004的開展，是基于此前的單臂II期研究TACTI-002以及INSIGHT-003的驚艷數(shù)據(jù)。在之前的研究中，Efti聯(lián)合K藥在1L NSCLC中展現(xiàn)出了超過38%的客觀緩解率（ORR），并在PD-L1低表達甚至陰性人群中也觀察到了令人鼓舞的生存獲益，甚至因此獲得了FDA的快速通道資格。

然而，單臂試驗與大型隨機對照試驗（RCT）之間存在著難以逾越的鴻溝。Immutep此前常將TACTI-002的數(shù)據(jù)與Keytruda在KEYNOTE-042/189中的歷史數(shù)據(jù)進行跨試驗對比。但在免疫治療高度成熟的當下，后線支持治療的進步使得對照組（K藥+化療）的真實世界OS已經(jīng)有了顯著延長。基準線的抬高，對試驗組的“增量獲益”產(chǎn)生一定影響。

在PD-1+化療已經(jīng)能將部分NSCLC患者的OS推向20個月以上的當下，要想在此基礎上再疊加一個藥物并證明統(tǒng)計學上的優(yōu)越性，需要極強的療效驅(qū)動力。顯然，Efti在更大的人群樣本中，沒能跨越這道極高的門檻。

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Efti的獨特機制——成也蕭何，敗也蕭何

LAG-3（淋巴細胞激活基因3）通常表達在耗竭的T細胞表面。傳統(tǒng)的LAG-3抑制劑（拮抗型單抗）的作用機制是：阻斷T細胞上的LAG-3與其配體（主要是MHC-II類分子）的結合，從而解除對T細胞的抑制信號，恢復T細胞的殺傷力。

而Efti是一款可溶性的LAG-3融合蛋白（Soluble LAG-3/Fc）。它的邏輯是反向的。它不是去阻擋MHC-II，而是主動去結合并激活抗原遞呈細胞（APC，如樹突狀細胞和單核細胞）表面的MHC-II類分子。這種結合作為一種激動劑信號，激活APC，促使它們成熟并釋放趨化因子（如CXCL10）。被激活的APC隨后能夠更高效地將腫瘤抗原遞呈給CD4+和CD8+ T細胞，從而“從上游”啟動廣泛的抗腫瘤免疫反應。

Efti試圖解決腫瘤免疫治療的一個核心痛點——“冷腫瘤”。對于那些缺乏T細胞浸潤的腫瘤，單純使用PD-1抑制劑（解除剎車）是無效的，因為根本沒有T細胞可供解救。Efti通過激活APC，理論上可以增加T細胞的數(shù)量和質(zhì)量（踩下油門），與PD-1抑制劑形成完美的協(xié)同。

然而卻存在以下現(xiàn)實困境：

免疫系統(tǒng)的負反饋與冗余機制，強行在系統(tǒng)層面持續(xù)激活APC，可能會引發(fā)復雜的免疫負反饋調(diào)節(jié)。雖然Efti聯(lián)合K藥和化療在部分患者中顯示療效，但持續(xù)激活APC及多重刺激可能觸發(fā)免疫系統(tǒng)的負反饋和耐受機制，導致協(xié)同效應未達預期，甚至增加風險。

靶向精準度的缺失，傳統(tǒng)的單抗藥物具有極高的靶向特異性。而Efti作為一種系統(tǒng)性的APC激活劑，其作用相對寬泛。在復雜的腫瘤微環(huán)境中，廣泛激活APC是否能精準轉(zhuǎn)化為針對腫瘤特異性抗原的T細胞殺傷，存在不確定性。

藥代動力學（PK）與腫瘤微環(huán)境的滲透，大分子的融合蛋白在實體瘤中能否有效滲透到腫瘤引流淋巴結并發(fā)揮最佳的濃度效應，一直是個難題。

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唯一的王冠

LAG-3一直被業(yè)界寄予厚望，被視為繼PD-1/PD-L1和CTLA-4之后，IO（腫瘤免疫）領域的第三大基石靶點。然而，這條賽道的研發(fā)歷程充滿了坎坷與分化。

目前全球首個獲批的LAG-3藥物是BMS的Opdualag。2022年，基于RELATIVITY-047研究，F(xiàn)DA批準了Relatlimab與Nivolumab（O藥）的固定劑量組合（Opdualag）用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

黑色素瘤是公認的對免疫治療最敏感的“熱腫瘤”。在這一適應癥中，T細胞耗竭是主要矛盾，雙重阻斷PD-1和LAG-3能夠極大地逆轉(zhuǎn)耗竭狀態(tài)。BMS的成功證明了LAG-3作為靶點的成藥性。

在BMS之后，眾多MNC試圖將LAG-3的成功復制到更大的實體瘤（如肺癌、胃腸道腫瘤）中，但接連遭遇挫折。如Favezelimab與K藥聯(lián)用。在PD-L1陽性結直腸癌的III期研究中表現(xiàn)不佳；目前仍在經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤中進行后期探索。

我們需要客觀看待：TACTI-004的失敗，更多地應該歸咎于“Efti獨特的MHC-II激動劑機制在NSCLC聯(lián)合化療場景下的失效”，而不是LAG-3靶點本身的徹底證偽。

在過去，許多臨床試驗試圖在不加篩選的人群中直接驗證LAG-3+PD-1聯(lián)合療法的有效性，這在高度異質(zhì)性的實體瘤中已被證明風險極高。未來的研發(fā)需精耕細作。

相比于兩種單抗的簡單物理混合（如PD-1單抗+LAG-3單抗），PD-1/LAG-3雙特異性抗體正在成為下一代研發(fā)的重頭戲，國內(nèi)藥企如康方生物、信達生物等均在此重點布局。雙抗可以精準靶向同時表達PD-1和LAG-3的“終末耗竭T細胞”，在靶向性和免疫復蘇效果上具有潛在優(yōu)勢。

隨著單純疊加化療的毒性重疊問題日益凸顯，LAG-3的聯(lián)合用藥策略正在拓寬邊界。如聯(lián)合ADC，利用ADC的靶向毒性和“旁觀者效應”引發(fā)免疫原性細胞死亡（ICD），將冷腫瘤“打熱”，再由LAG-3和PD-1抑制劑進行免疫清掃。聯(lián)合抗血管生成藥物，通過小分子靶向藥改善腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)，降低調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）等免疫抑制性細胞的比例，為LAG-3抑制劑創(chuàng)造更好的免疫響應條件。

小結：剝開Immutep在TACTI-004上的失利，我們看到的是腫瘤免疫治療（IO）步入深水區(qū)后不得不面對的行業(yè)共性難題：當一線NSCLC標準療法（SoC）的生存期基線已被大幅推高，在不進行生物標志物精準富集的情況下，試圖在全人群中依靠新增單一靶點取得統(tǒng)計學上的顛覆性突破，其難度與邊際成本正呈指數(shù)級上升。

Efti獨特的MHC-II激動機制在理論與早期研究中展現(xiàn)了極高的潛力，但人體免疫系統(tǒng)是一個精密且充滿代償反饋的復雜網(wǎng)絡，從上游廣泛激活抗原遞呈細胞（APC），能否在高度異質(zhì)性的實體瘤微環(huán)境中穩(wěn)定轉(zhuǎn)化為針對腫瘤的靶向殺傷，顯然還需要更多維度的確證。

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