Cell Death Differ丨BRD9識別乳酸誘導的H3K18乳酸化驅(qū)動肝癌致癌染色質(zhì)重塑

組蛋白乳酸化 修飾 （ histone lactylation ）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種由乳酸介導的新型表觀遺傳修飾 ， 在巨噬細胞 極化 、胚胎發(fā)育及腫瘤發(fā)生等過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用【1-3】。研究表明，它通過激活特定修復(fù)或代謝基因的轉(zhuǎn)錄，參與炎癥消退、組織修復(fù)及腫瘤進展，并與糖酵解代謝形成正反饋環(huán)路，成為連接細胞代謝與基因表達調(diào)控的 關(guān)鍵 樞紐【1, 2, 4】。 然而，組蛋白乳酸化 修飾 如何 作為信號 被特定“閱讀器”識別，進而 在染色質(zhì)位點上精確調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄 ，其 分子機制 尚不明確 。

肝細胞肝癌 （ Hepatocellular carcin oma ， HCC ) 是 臨床 上最常見的惡性腫瘤之一， 預(yù)后差、復(fù)發(fā)率高 。肝臟作為調(diào)控全身代謝的核心器官，在其癌變過程中常伴隨糖酵解途徑異常激活，導致乳酸大量積累，進而驅(qū)動組蛋白乳酸化修飾水平顯著上升【5, 6】。 因此， 深入解析這一修飾在肝癌轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的作用機制，對于理解肝癌發(fā)生發(fā)展及尋找新治療靶點具有重要意義。

近日， 吉林大學第一醫(yī)院、吉林大學未來科學國際合作聯(lián)合實驗室曾雷課題組 （ 第一作者：魏恩巍博士 ；通訊作者：曾雷教授，劉亞輝， Ming-Ming Zhou 教授 ）在 Cell Death & Differentiation 雜志上發(fā)表了 BRD9 Recognizes Lactate-Induced H3K18 Lactylation to Drive Oncogenic Chromatin Remodeling in Hepatocellular Carcinoma 的 研究論文。 該 研究 團隊 研究鑒定出含溴結(jié)構(gòu)域蛋白 9 （ BRD9 ）作為組蛋白乳酸化修飾的“閱讀器”，揭示了 p300 催化 產(chǎn)生 的組蛋白 H3 第 18 位賴氨酸乳酸化修飾（ H3K18la ）被 BRD9 特異性識別，進而招募非經(jīng)典 BAF 染色質(zhì)重塑復(fù)合物（ ncBAF ），維持關(guān)鍵促癌基因位點的染色質(zhì)可及性與轉(zhuǎn)錄活性，從而驅(qū)動肝癌進展的全新表觀遺傳調(diào)控機制。 此外， 本研究為 靶向 H3K18la-BRD9 信號軸（如使用 BRD9 抑制劑 BI-9564 、 p 300 溴結(jié)構(gòu)域抑制劑 C646 或糖酵解抑制劑 2-DG ）干預(yù)肝癌進展 提供了 理論依據(jù)和潛在策略 。

研究 團隊首先發(fā)現(xiàn) ， 肝癌 組織中整體組蛋白乳酸化 修飾 水平（ pan-Kla ） 及 H3K18la 特異性修飾水平均顯著高于非癌組織。 臨床相關(guān)性分析顯示， 高水平的 pan-Kla 與 H3K18la 修飾 與 肝癌 晚期轉(zhuǎn)移及患者總生存期縮短 明顯 相關(guān)。在細胞水平上 ， 糖酵解抑制劑 2-DG 及乳酸脫氫酶抑制劑草氨酸鈉 處 理 顯著 降低 HepG2 細胞的活力、克隆形成能力及遷移能力，提示乳酸代謝驅(qū)動的組蛋白乳酸化在肝癌惡性表型中發(fā)揮關(guān)鍵作用。 為了解析組蛋白乳酸化修飾發(fā)揮功能的分子基礎(chǔ)， 研究 團隊 利用生物素化 H3K18la 小肽 進行 pull-down 聯(lián)合質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn) BRD9 與 H3K18la 存在特異性結(jié)合 。 內(nèi)源性免疫共沉淀 實驗 進一步 證實， BRD9 存在于 H3K18la 免疫復(fù)合物中 ， 且 二者 的相互作用受細胞 內(nèi) 乳酸水平的動態(tài)調(diào)控。 使用 BRD9 溴結(jié)構(gòu)域抑制劑 BI-9564 可破壞其與 H3K18la 的結(jié)合 ， 提示 BRD9 通過其溴結(jié)構(gòu)域識別乳酸化修飾 。 進一步借助表面等離子體共振（ SPR ）、等溫滴定量熱（ ITC ）及核磁共振（ NMR ）結(jié)構(gòu)解析，團隊明確了 BRD9 溴結(jié)構(gòu)域與 H3K18la 相互作用的關(guān)鍵氨基酸殘基及 分子 結(jié)合模式。值得注意的是， BRD9 對 H3K18la 的結(jié)合呈現(xiàn)弱而瞬時的特性，區(qū)別于其對 H3K18ac 的穩(wěn)定結(jié)合，這使得 BRD9 能夠作為代謝 - 表觀遺傳的動態(tài)傳感器，響應(yīng)糖酵解通量的變化而靈活招募至染色質(zhì)。

通過 整合 RNA-seq 、 ChIP -seq 及 ATAC-seq 多組學分析， 研究團隊發(fā)現(xiàn) BRD9 、 H3K18la 和可及染色質(zhì)共同 富集 的基因中， 有 46.1% 與 2-DG 處理后下調(diào)的轉(zhuǎn)錄本高度重疊 。 這些共靶向基因（包括 SPARC 、 TMEM64 、 ANGEL1 、 SCARB1 、 LGR4 等）富集于細胞黏附、遷移及增殖等相關(guān)通路。機制上， H3K18la 修飾將 BRD9 及其招募的非經(jīng)典 BAF （ ncBAF ）染色質(zhì)重塑復(fù)合物靶向至活躍的增強子與啟動子區(qū)域，維持局部染色質(zhì)開放性，從而驅(qū)動促癌基因的轉(zhuǎn)錄激活。進一步實驗證實， BRD9 過表達并不能挽救 2-DG 處理導致的靶基因下調(diào)，提示 BRD9 的功能嚴格依賴于 H3K18la 修飾的“招募”信號。

基于上述機制，研究團隊評估了干預(yù)該信號軸的抗腫瘤效應(yīng)。使用 p300 HAT 結(jié)構(gòu)域選擇性抑制劑 C646 或 BRD9 溴結(jié)構(gòu)域抑制劑 BI-9564 ，均能顯著抑制 H3K18la 相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄 ，并 顯著 降低 HepG2 細胞的活力 與 集落形成能力。 這表明，無論是通過抑制乳酸化修飾的“寫入”，還是阻斷其“閱讀”，均可有效干擾該促癌環(huán)路。

在裸鼠肝癌移植瘤模型中， 2-DG 處理 明顯 抑制腫瘤進展，最終腫瘤體積減少約 46% ，腫瘤重量降低 30% ，且小鼠體重保持穩(wěn)定。 2-DG 處理后，腫瘤組織中 H3K18la 修飾水平適度降低（約 19% ）， pan-Kla 修飾水平顯著降低（約 35% ），同時 H3K18la-BRD9 靶基因的轉(zhuǎn)錄水平明顯下調(diào)，證實了在體內(nèi)通過干預(yù)糖酵解代謝可破壞乳酸化修飾驅(qū)動的促癌轉(zhuǎn)錄程序。

綜上所述， 本研究鑒定 BRD9 為組蛋白乳酸化修飾的直接功能性“閱讀器”，闡明了“糖酵解代謝 – H3K18la 修飾 – BRD9 招募 – 染色質(zhì)重塑 – 促癌轉(zhuǎn)錄”這一正反饋調(diào)控環(huán)路在肝癌進展中的關(guān)鍵作用。該機制將細胞代謝狀態(tài)與表觀遺傳調(diào)控直接 關(guān)聯(lián) ，為理解代謝重編程驅(qū)動腫瘤惡性表型提供了全新視角。更重要的是，靶向 H3K18la-BRD9 信號軸（如使用 BRD9 抑制劑、 p300 抑制劑或糖酵解抑制劑）有望成為干預(yù)肝癌進展的潛在策略，為開發(fā)新型治療途徑奠定了理論基礎(chǔ) 。

原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41418-026-01698-6

制版人：十一

參考文獻

1 . Zhang D, Tang Z, Huang H, Zhou G, Cui C, Weng Y, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation.Nature. 2019;574(7779):575-80.

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3. Wang N, Wang W, Wang X, Mang G, Chen J, Yan X, et al. Histone Lactylation Boosts Reparative Gene Activation Post-Myocardial Infarction.Circ Res.2022;131(11):893-908.

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6. Fei Xu; Jing-Jun Yan; Yun Gan; Ying Chang; Hong-Ling Wan g et al; miR-885-5p negatively regulates warburg effect by silencing hexokinase 2 in liver cancer,Mol Ther Nucleic Acids, 2019, 18: 308-319

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