Science Adv | 重慶醫(yī)科大學段晨陽團隊揭示膿毒癥心肌病中的線粒體“甩鍋”機制

膿毒癥是由感染引起的一種危及生命的全身性炎癥反應綜合征，常導致多器官功能障礙，死亡率高達20%。其中約40%的患者會出現(xiàn)心肌功能障礙，表現(xiàn)為心室收縮力下降和射血分數(shù)降低。長期以來，研究主要關注心肌細胞本身的損傷與修復，然而最新觀點認為，非心肌細胞如內皮細胞、成纖維細胞和巨噬細胞在維持心臟穩(wěn)態(tài)中同樣至關重要。這些細胞間的通訊機制，特別是線粒體轉移，成為理解膿毒癥心肌病發(fā)生發(fā)展的關鍵切入點。

2026年3月11日，《Science Advances》期刊發(fā)表了重慶醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院段晨陽團隊與葡萄牙NOVA大學Joao Conde團隊合作完成的研究論文《Cytoskeletal remodeling promotes tunneling nanotube formation and drives cardiac resident cell mitochondrial transfer in sepsis》，首次揭示了膿毒癥心肌病中隧道納米管介導線粒體轉移的分子機制。

研究團隊通過建立盲腸結扎穿刺小鼠膿毒癥模型，結合單細胞RNA測序技術，分析了44,289個心臟單細胞轉錄組數(shù)據(jù)。結果顯示，膿毒癥導致心臟內皮細胞、成纖維細胞和巨噬細胞發(fā)生顯著的功能重塑。原本具有旺盛線粒體氧化代謝能力的Aqp7+內皮細胞逐漸消失，取而代之的是Cxcl2+和Metal+兩個新亞群，這些細胞呈現(xiàn)活性氧積累、炎癥反應增強和線粒體功能受損的特征。

在成纖維細胞中，依賴于脂肪酸代謝的Fmo2+亞群逐漸減少，而具有促炎特征的Lcn2+亞群顯著增加。透射電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，這些新出現(xiàn)的細胞亞群中都積累了大量的受損線粒體。通過 Seahorse 代謝分析證實，與原始亞群相比，這些新亞群的線粒體呼吸能力明顯下降，基礎呼吸和最大呼吸速率均顯著降低。

巨噬細胞群體同樣發(fā)生了類似轉變。Hpgd+巨噬細胞逐漸減少，而Metal+巨噬細胞和Ccr2+巨噬細胞顯著增多。SCENIC轉錄因子分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)osl1同時調控著Lcn2+成纖維細胞和Lcn2+單核細胞的出現(xiàn)，提示存在共同的調控機制。

考慮到非心肌細胞自身線粒體數(shù)量有限，研究團隊推測這些細胞中受損線粒體的積累可能來源于心肌細胞轉移。通過超高分辨率顯微鏡、Nanolive活細胞成像和掃描電鏡觀察，他們發(fā)現(xiàn)膿毒癥后心肌細胞與周圍內皮細胞、成纖維細胞和巨噬細胞之間形成了大量隧道納米管結構。這些納米管的長度和寬度均顯著增加，且具有功能性運輸能力，可介導線粒體和Drp1蛋白在細胞間轉移。

為探究Drp1在這一過程中的作用，研究團隊構建了心肌細胞特異性Drp1敲除小鼠。結果顯示，Drp1敲除后心肌細胞與周圍細胞間的隧道納米管形成明顯減少，受損線粒體在非心肌細胞中的積累也顯著降低。單細胞測序分析證實，原本在膿毒癥中出現(xiàn)的Cxcl2+內皮細胞、Metal+內皮細胞、Lcn2+成纖維細胞和Metal+巨噬細胞等異常亞群在Drp1敲除后消失。功能檢測顯示，這些細胞的活性氧水平下降，線粒體呼吸能力恢復，心臟功能得到改善。

分子機制研究表明，膿毒癥狀態(tài)下Drp1與細胞骨架蛋白Filamin和Kinesin的相互作用顯著增強。分子對接分析顯示，Drp1與Filamin的結合自由能為-16.2 kcal/mol，結合位點位于GTP酶結構域；與Kinesin的結合自由能為-12.8 kcal/mol，結合位點位于MD結構域。結構光照明顯微鏡觀察到，膿毒癥刺激后Filamin和Kinesin在隧道納米管中的分布由均勻排列轉變?yōu)椴贿B續(xù)的簇狀聚集。通過長時間活細胞成像發(fā)現(xiàn)，野生型心肌細胞受刺激后，微絲和微管會動態(tài)向外延伸形成偽足，逐步建立功能性隧道納米管并將完整線粒體轉移給周圍細胞；而Drp1敲除的心肌細胞則無法形成功能性隧道納米管，偽足延伸不完全。

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