GLP-1之后，胰淀素成為減肥藥研發(fā)新熱點

近年來，以胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑為代表的減重藥物正在重塑肥胖和代謝疾病的治療格局。從司美格魯肽到替爾泊肽，GLP-1藥物不但在臨床上取得了顯著的減重效果，也讓全球醫(yī)藥行業(yè)重新認(rèn)識到代謝疾病領(lǐng)域的巨大創(chuàng)新潛力。

在GLP-1之外，新的代謝調(diào)控靶點也正在迅速崛起。其中，胰淀素（amylin）正成為備受關(guān)注的新方向。近期，Nature Metabolism發(fā)表的一篇綜述系統(tǒng)回顧了胰淀素從基礎(chǔ)生理學(xué)到藥物開發(fā)的研究進展，并指出，基于胰淀素信號通路的創(chuàng)新療法正逐漸成為肥胖和代謝疾病治療的重要研發(fā)熱點。

一種被重新認(rèn)識的代謝調(diào)控激素

胰淀素是一種由37個氨基酸組成的肽類激素，最早在20世紀(jì)80年代被發(fā)現(xiàn)。它由胰島β細胞產(chǎn)生，并與胰島素在同一分泌顆粒中儲存和釋放。進食后，胰淀素與胰島素共同分泌，在維持機體葡萄糖穩(wěn)態(tài)和能量平衡中發(fā)揮協(xié)同作用。

在生理功能上，胰淀素不僅參與血糖調(diào)節(jié)，還對食欲和能量代謝具有重要影響。例如，它能夠：延緩胃排空，減緩餐后血糖升高；促進飽腹感，降低食物攝入量；抑制胰高血糖素分泌，幫助穩(wěn)定血糖水平。

這些作用主要通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)實現(xiàn)。研究表明，胰淀素可作用于腦干中最后區(qū)（area postrema）以及下丘腦等關(guān)鍵神經(jīng)中樞，從而調(diào)控食欲、能量攝入和體重變化。

值得注意的是，胰淀素信號通路與GLP-1通路在神經(jīng)系統(tǒng)中的表達區(qū)域存在差異，這意味著兩者可以通過不同的機制調(diào)節(jié)能量代謝，也為未來的聯(lián)合療法提供了重要理論基礎(chǔ)。

從糖尿病藥物到減重療法的探索

盡管胰淀素早在數(shù)十年前就被發(fā)現(xiàn)，但其藥物開發(fā)進展曾一度較為緩慢。

2005年，美國FDA批準(zhǔn)了首個胰淀素類似物pramlintide，用于作為胰島素治療的輔助藥物，幫助改善1型和2型糖尿病患者的血糖控制。然而，這一藥物并未廣泛應(yīng)用，其中一個重要原因在于其給藥頻率較高，需要每日多次注射，給患者帶來較大的治療負(fù)擔(dān)。

此外，天然胰淀素還存在一個重要的生物學(xué)特性：容易形成淀粉樣纖維（amyloid fibrils）。這種聚集特性給藥物開發(fā)帶來了穩(wěn)定性和制劑方面的挑戰(zhàn)。

因此，在過去十多年中，研究人員一直致力于開發(fā)新的胰淀素類似物，通過分子工程和結(jié)構(gòu)優(yōu)化來解決以下關(guān)鍵問題，包括：防止肽鏈聚集、延長藥物半衰期、提高受體選擇性、以及改善耐受性和給藥便利性。

隨著這些技術(shù)難題逐步被攻克，新一代胰淀素療法開始加速進入臨床研究階段。

新一代胰淀素療法的臨床進展

近年來，多種創(chuàng)新胰淀素類似物以及多靶點代謝藥物陸續(xù)進入臨床試驗階段，顯示出令人鼓舞的減重效果。

其中，臨床進展最快的候選藥物之一是諾和諾德（Novo Nordisk）開發(fā)的cagrilintide。這是一種長效胰淀素類似物，可實現(xiàn)每周一次給藥。臨床研究表明，該藥物在肥胖患者中可顯著降低體重，并改善多項代謝指標(biāo)。更引人關(guān)注的是，cagrilintide還被用于與GLP-1類似物司美格魯肽聯(lián)合開發(fā)形成的組合療法CagriSema。這種聯(lián)合策略利用兩種不同代謝激素的協(xié)同作用，在臨床研究中實現(xiàn)了接近20%的體重下降。

除了cagrilintide之外，當(dāng)前進入臨床階段的胰淀素相關(guān)療法還包括禮來（Eli Lilly and Company）公司開發(fā)的長效胰淀素類似物eloralintide。它能以高親和力與人胰淀素1型受體結(jié)合，同時保持對人降鈣素受體（hCTR）的選擇性，在維持體重減輕效果的同時也改善了胃腸道耐受性，從而實現(xiàn)療效和耐受性的平衡。這款療法近日獲中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）批準(zhǔn)，同步在中國開展3項全球性關(guān)鍵3期臨床研究。

▲部分處于臨床開發(fā)階段的胰淀素類似物（圖片來源：參考資料[1]）

羅氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）和Zealand Pharma近日共同宣布，長效胰淀素類似物petrelintide的2期臨床試驗ZUPREME-1取得積極的主要結(jié)果。研究結(jié)果顯示，體重下降效果可持續(xù)至第42周。根據(jù)有效性估計目標(biāo)（efficacy estimand），受試者體重平均最多下降10.7%，而安慰劑組為1.7%。在體重下降幅度最大的隊列中，98%的petrelintide治療受試者達到了維持劑量，進一步顯示其良好的耐受性。采用治療方案估計目標(biāo)（treatment regimen estimand）計算得到的體重下降幅度與療效估計結(jié)果基本一致。

艾伯維（AbbVie）近日也公布了長效胰淀素類似物ABBV-295的1期臨床試驗結(jié)果。在12–13周的治療期間，ABBV-295顯示出具有臨床意義且呈劑量依賴性的體重下降效果。接受ABBV-295治療的各劑量組中，體重相較基線的最小二乘（LS）平均百分比變化在第12周（每周給藥組）為-7.75%至-9.79%，在第13周（隔周給藥組以及第5周后改為每月給藥組）為-7.86%至-9.73%；相比之下，安慰劑組在第12周和第13周的變化分別為-0.26%和-0.25%。

此外，諾和諾德公司開發(fā)的amycretin是一種同時作用于GLP-1受體和胰淀素受體的單分子雙靶點藥物。去年公布的臨床試驗結(jié)果顯示，在2型糖尿病患者中，每周一次皮下注射amycretin在第36周可實現(xiàn)劑量依賴性的糖化血紅蛋白（HbA1c）下降，最大降幅達1.8個百分點。在基線平均體重99.2公斤的患者中，皮下注射amycretin實現(xiàn)最大減重幅度14.5%，而安慰劑組體重則僅下降2.6%，兩者差異具統(tǒng)計學(xué)顯著性。

隨著越來越多藥物進入臨床階段，胰淀素正在成為繼GLP-1之后值得關(guān)注的代謝治療靶點之一。

一體化平臺推動多肽藥物開發(fā)和生產(chǎn)

值得一提的是，大多數(shù)胰淀素類似物本質(zhì)上都是多肽類藥物。隨著這一領(lǐng)域的快速發(fā)展，高質(zhì)量的多肽開發(fā)和生產(chǎn)平臺正成為推動創(chuàng)新的重要基礎(chǔ)設(shè)施。

藥明康德旗下WuXi TIDES多肽平臺為原料藥和制劑提供從藥物發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化生產(chǎn)的一體化CRDMO服務(wù)。平臺的多肽開發(fā)團隊由數(shù)百名經(jīng)驗豐富的研發(fā)人員組成，能支持從臨床前到商業(yè)化生產(chǎn)各階段的各類多肽分子、非天然氨基酸及復(fù)雜偶聯(lián)物的工藝開發(fā)。包括但不限于：長肽、環(huán)肽、復(fù)雜肽（例如通過化學(xué)連接得到的長肽、肽核酸、類肽、肽類似物、支鏈肽和樹狀聚合物）和多肽偶聯(lián)藥物。

在多肽生產(chǎn)方面，WuXi TIDES定制的合成設(shè)備和裂解反應(yīng)釜，可全面降低微生物污染和交叉污染風(fēng)險。多肽平臺可確保在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)的知識傳承及放大生產(chǎn)，同時通過不同職能團隊之間的無縫協(xié)作加快項目開發(fā)進程。

WuXi TIDES的多肽生產(chǎn)平臺還配備了最新的技術(shù)，包括液相多肽合成，連續(xù)反應(yīng)釜（包括過程分析技術(shù)PAT），連續(xù)流動色譜法，切向流過濾（TFF）/沉淀等。固相合成反應(yīng)釜總體積已超過10萬升。秉承全球標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量體系，WuXi TIDES有能力成為創(chuàng)新者的戰(zhàn)略合作伙伴，提供從克級到噸級規(guī)模的可靠且穩(wěn)健的多肽原料藥供應(yīng)。

結(jié)語

Nature Metabolism

來源：藥明康徳

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