JCI | 王培團隊發現焦亡“反轉”：GSDME之“火”驅動肌肉去脂再生

骨骼肌損傷后的有效修復依賴于肌肉干細胞、免疫細胞及間質祖細胞等多類細胞之間的精密協同。一旦這一過程失衡，常可導致肌內脂肪浸潤、再生遲緩及功能恢復不良，并進一步參與衰老相關肌少癥、代謝紊亂及慢性肌病等多種病理過程。事實上，炎癥細胞在損傷早期的適度浸潤是肌肉再生程序的重要組成部分，這一點在劇烈運動或健身后出現的肌肉酸脹等輕度炎癥反應中亦可體現。盡管近年來研究不斷提示炎癥反應和代謝重編程在骨骼肌修復中發揮關鍵作用，但不同免疫細胞群體如何塑造再生微環境、并進一步決定脂代謝穩態與再生結局，仍缺乏系統闡釋。尤其值得關注的是，焦亡作為一種高度炎癥性的程序性細胞死亡方式，長期以來多被認為是組織損傷的 “ 放大器 ” ，其是否也可能在非感染性組織修復中承擔調控角色，仍存在重要認知空白。

近日，海軍軍醫大學藥學院王培教授團隊在Journal of Clinical Investigation(JCI) 期刊 發表題為

GSDME/IL-18 pyroptotic axis prevents

myosteatosis

by expanding tissue-resident macrophages to promote muscle regeneration

研究團隊首先在人術后骨骼肌損傷樣本及小鼠肌損傷模型中發現， GSDME 在損傷后被明顯誘導激活。進一步研究表明， Gsdme 缺失并不能緩解損傷，反而會延緩肌肉功能恢復并加重肌內脂肪沉積。結合時間序列轉錄組、非靶向脂質組學和單細胞轉錄組學分析，研究團隊發現， Gsdme 缺失使受損骨骼肌由正常修復所需的再生與氧化代謝程序，轉向脂質儲存和脂肪生成狀態，并伴隨 FAPs 向脂肪分化偏移、 Lyve1?Cd163?Txnip? 組織駐留巨噬細胞擴增受阻。阻斷 CCR2 依賴的單核細胞募集可復制類似表型，而在髓系細胞中特異性恢復 GSDME 表達則可重新促進 TRMs 擴增、抑制 FAPs 脂肪分化并改善再生。

在分子機制層面，研究進一步明確了 IL-18 是這一保護作用的關鍵下游效應因子。中和 IL-18 可顯著誘導受損肌肉發生脂肪替代，并抑制 TRMs 擴增； SCENIC 分析 KLF4 和 JUN 鑒定為 TRMs 維持的核心轉錄因子。后續實驗表明， IL-18 可促進損傷局部巨噬細胞內 KLF4 和 JUN 的核轉位，并增強其對 Lyve1 、 Cd163 啟動子區域的結合，而抑制 KLF4 或 JUN 活性則會削弱 Lyve1 ? TRMs 的維持。

研究團隊進一步發現， GSDME–IL-18–TRMs 保護軸在衰老骨骼肌中明顯受損。無論在人老年骨骼肌樣本還是老齡小鼠中， GSDME 及其下游 IL-18 信號均出現下降。老齡小鼠在損傷后表現出更加顯著的再生障礙和脂肪浸潤，而外源補充 IL-18 則可部分恢復肌纖維結構、線粒體活性和運動能力，并提高 Lyve1 ? TRMs 比例，提示該通路不僅具有生物學意義，也具有較明確的干預潛力。考慮到肌內脂肪沉積和修復障礙是衰老相關肌少癥及多種慢性肌病的重要病理基礎，這一研究為相關疾病的精準干預提供了新的理論依據和潛在靶點。

值得注意的是， 該 課題組前期 曾 在Nature Communications、Cell Death & Differentiation、Advanced Science等期刊 發表系列工作， 連續揭示 GSDME 介導的焦亡 在 免疫檢查點相關性 心肌炎、藥物性肝衰竭、 代謝性脂肪性肝炎 和腹主動脈瘤等疾病中多表現為促炎、促損傷作用。 不同于這些既往研究，本項工作首次在骨骼肌損傷修復這一高度再生場景中揭示了 GSDME 的保護性功能，提示焦亡的生物學作用具有顯著的組織特異性和微環境依賴性 —— 在肌肉修復中，適度的 “ 炎癥之火 ” 可能 正是去除脂肪、重啟再生的關鍵。

海軍軍醫大學藥學院王培教授為論文通訊作者。海軍軍醫大學藥學院曹奇、 海軍軍醫大學附屬東方肝膽醫院 劉健、 上海大學附屬寶山仁和醫院 黃剛、 海軍軍醫大學藥學院 王素媛為論文共同第一作者 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1172/jci198076

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