抗癌百科丨為什么血液腫瘤一定要做MICM整合診斷？

MICM 整合診斷包括形態(tài)學(xué)（M）、免疫學(xué)（I）、細(xì)胞遺傳學(xué)（C）和分子生物學(xué)（M），是惡性血液病診斷的核心方法。目前整合診斷的范疇除上述 “MICM” 外，還包括病原學(xué)（P）及藥物代謝基因組學(xué)（P）。

關(guān)于 MICM 整合診斷，不少病友及家屬仍存在疑問。為此，我們特別邀請(qǐng)北京高博博仁醫(yī)院童春容教授，詳細(xì)解答 MICM 整合診斷在惡性血液病精準(zhǔn)分型和個(gè)體化治療中的重要意義。

實(shí)驗(yàn)室診斷和臨床診斷有什么區(qū)別？

經(jīng)常有患者拿著一張檢查報(bào)告就問：“童大夫，報(bào)告寫著這個(gè)病，我就是這個(gè)病了吧？”其實(shí)不是。一張報(bào)告單只是一個(gè)檢查結(jié)果，而我們要給患者的，是一個(gè)完整的臨床診斷。

這個(gè)診斷不是靠單一報(bào)告就能決定的，它需要把很多信息整合在一起 —— 包括實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，也包括患者的病史、家族史、用藥史、接觸史等。

舉個(gè)例子：患者白細(xì)胞增高，如果已經(jīng)增高了十年，即使是血液系統(tǒng)疾病，多半也是慢性白血病；如果發(fā)病只有幾天，那就更可能是急性白血病。所以病史一定要問清楚。

再比如，如果一個(gè)患者以前得過別的癌癥，做過化療或放療，現(xiàn)在又得了白血病，那這個(gè)白血病很可能是 “繼發(fā)性” 的，也就是以前治療腫瘤導(dǎo)致的，稱為 “治療相關(guān)的白血病”。

對(duì)于這種情況，我們一般會(huì)建議做異體移植。你看，光這一條病史，就決定了治療的大方向。

家族史也很重要。為什么我們建議患者查遺傳基因？因?yàn)楹芏嗖∈?“外因通過內(nèi)因起作用”，意思就是這個(gè)人可能天生有某種遺傳易感性，再加上外界誘因，最后才發(fā)病。就像一家人都容易得高血壓、糖尿病，或者一家好幾個(gè)人得癌癥，這就跟遺傳背景有關(guān)。

還有藥物毒物接觸史。如果患者長期接觸有毒有害物質(zhì)，可能導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定、容易發(fā)生基因突變，這類患者往往靠藥物很難治好，也需要考慮移植。

過敏史、傳染病接觸史也都需要考慮。比如有一種叫“成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病”的血液病，它是由一種病毒引起的，主要在日本沿海和我國福建沿海地區(qū)流行。如果你不問接觸史，可能就想不到往這個(gè)方向查。

當(dāng)然，光有這些臨床信息還不夠，我們還需要實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血常規(guī)、骨髓檢查、影像檢查等等。而對(duì)于血液腫瘤來說，最核心的就是MICM-PP（病原微生物學(xué)、臨床藥理學(xué)，Pathogen and Pharmacology,PP）這一套整合診斷技術(shù)。

MICM是什么？

MICM是血液病的一種現(xiàn)代綜合診斷分型體系。它將四個(gè)不同層次的檢測技術(shù)相結(jié)合，從外觀、免疫表型到染色體、基因全方位整合后確認(rèn)疾病性質(zhì)。

簡單來說，它由以下四個(gè)維度的檢查構(gòu)成：

- M（形態(tài)學(xué)）：除了顯微鏡下看細(xì)胞形態(tài)，還包括細(xì)胞化學(xué)染色和組織病理檢查。

- I（免疫學(xué)）：用流式細(xì)胞儀分析細(xì)胞表面的標(biāo)記（抗原），或者做免疫組織化學(xué)染色，幫助判斷細(xì)胞的來源和性質(zhì)。必要時(shí)還會(huì)做蛋白定量或電泳。

- C（細(xì)胞遺傳學(xué)）：染色體有沒有異常，比如多了、少了、易位了等。常用的方法包括染色體核型分析和FISH（熒光原位雜交）等。

- M（分子生物學(xué)）：這是更精細(xì)的檢查，看基因?qū)用嬗袥]有問題。包括融合基因篩查及定量、基因突變檢測（腫瘤基因、天生遺傳基因、藥物代謝基因等）、基因拷貝數(shù)分析、IgH/TCR克隆性重排分析（幫助判斷是不是腫瘤性增生）、病原基因檢測，還有移植后供受者嵌合率監(jiān)測等。

把這四個(gè)層面的信息整合在一起，醫(yī)生不僅能更精準(zhǔn)地判斷病情和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，還能指導(dǎo)選擇最有效的靶向藥，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)性化精準(zhǔn)治療。

MICM-PP又是什么？

MICM-PP 是在傳統(tǒng) MICM 診斷技術(shù)基礎(chǔ)上，增加了兩個(gè)以“P”開頭的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，目的是實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療。具體構(gòu)成如下：

第一個(gè)P（病原學(xué)）：檢測有沒有病毒、細(xì)菌等病原體感染，比如EB病毒、幽門螺旋桿菌等。方法包括病原基因檢測、組織病原學(xué)檢查等。

第二個(gè)P（藥物濃度及藥物代謝基因組學(xué)）：監(jiān)測藥物在體內(nèi)的濃度，結(jié)合藥物代謝相關(guān)的基因信息，幫助調(diào)整用藥劑量，讓治療更精準(zhǔn)、更安全。

一個(gè)準(zhǔn)確的診斷，不是一張報(bào)告單說了算的。它需要把形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、病原學(xué)、藥理學(xué)等各種信息整合起來，才能給患者一個(gè)明確的結(jié)論，然后在這個(gè)基礎(chǔ)上，制定最適合他的治療方案。

這個(gè)診斷也不是一勞永逸的。在治療過程中，我們還會(huì)根據(jù)患者的反應(yīng)、復(fù)查結(jié)果，不斷修正、完善、提高診斷的準(zhǔn)確性。

MICM整合診斷的目的是什么？

惡性血液病的治療，簡單來說分為兩大類：一類是移植，一類是非移植。移植又分為自體移植和異體移植。

非移植的手段包括手術(shù)、化療、靶向藥、免疫治療、去甲基化治療等等。這么多選擇，到底該走哪條路？答案就藏在MICM整合診斷里。

要不要做移植，并不是所有患者都一樣，而是取決于疾病的危險(xiǎn)分層。這些分層結(jié)果，正是通過形態(tài)、流式、染色體、基因等多項(xiàng)檢查綜合判斷出來的。

做哪種移植，也同樣取決于檢查結(jié)果。自體移植使用患者自己的干細(xì)胞，但如果存在遺傳易感基因，或者由于化療干細(xì)胞已經(jīng)受到嚴(yán)重?fù)p傷，自體移植效果就會(huì)受限。

這時(shí)可能需要考慮異基因移植。這也是為什么醫(yī)生常常建議進(jìn)行遺傳易感基因檢測——因?yàn)樗P(guān)系到后續(xù)治療策略的選擇。

如果不需要或者不適合移植，還有什么辦法？

? 手術(shù)：血液病一般是全身性的，大多數(shù)情況不靠手術(shù)。但如果某個(gè)地方的腫瘤長得太大，壓迫到重要器官了，那也可以考慮手術(shù)把它拿掉，先緩解一下癥狀。

? 化療：很多人以為所有血液腫瘤都對(duì)化療敏感，其實(shí)并不是。比如7號(hào)染色體丟失的患者，化療效果就不好。

? 靶向藥：現(xiàn)在很多靶向藥是根據(jù)基因變異來選的。基因查清楚了，才知道用哪個(gè)藥可能有效。

? 免疫治療：比如抗體藥物和CAR-T，得先看腫瘤細(xì)胞膜表面有什么抗原。比如細(xì)胞膜表面有CD19，才能用CD19的CAR-T或者貝林妥歐單抗。

MICM整合診斷做了這么多檢查，目的就是為了把每一步都想清楚：這個(gè)患者要不要移植？什么時(shí)候移植？用什么藥、怎么組合、多大劑量？如何設(shè)置治療目標(biāo)？所有這些問題的答案，都藏在這些精細(xì)的診斷里。

真實(shí)案例

一位47歲的患者，皮膚有出血點(diǎn)、發(fā)燒、乏力17天，來醫(yī)院時(shí)白細(xì)胞高達(dá)61。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的血片里偶爾見到幼稚單核細(xì)胞，骨髓里原始細(xì)胞加幼稚單核細(xì)胞占65%。

根據(jù)形態(tài)學(xué)，可以診斷為急性單核細(xì)胞白血病。進(jìn)一步做流式，也符合急性髓系白血病（AML）的表現(xiàn)。但關(guān)鍵的信息來自基因檢測。我們發(fā)現(xiàn)他攜帶多個(gè)基因突變：DNMT3A、NPM1、IDH1、JAK2等。

這些基因信息，帶來了幾個(gè)關(guān)鍵判斷：

第一、重新劃分危險(xiǎn)分層。

如果只看染色體，這位患者的核型是正常的——按傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該歸為中危組。但有了基因信息，情況就不同了：多個(gè)突變提示預(yù)后不良。更關(guān)鍵的是，化療緩解后我們?cè)俨椋l(fā)現(xiàn)DNMT3A突變?nèi)匀淮嬖冢ㄍ蛔冾l率29%）。這說明患者的造血干細(xì)胞本身就帶著這個(gè)突變，以后不僅容易復(fù)發(fā)，反復(fù)化療后還可能發(fā)生新的血液腫瘤。

所以，盡管染色體正常，我們最終把這位患者歸為高危組。這就是基因獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值——它能看見染色體看不見的風(fēng)險(xiǎn)。

第二、指導(dǎo)用藥選擇。

這些基因突變，每一個(gè)都可能是治療的“靶點(diǎn)”。DNMT3A突變提示對(duì)去甲基化藥物（地西他濱、阿扎胞苷）可能敏感；NPM1突變可以聯(lián)合全反式維甲酸（ATRA）治療；JAK2突變可考慮聯(lián)合JAK抑制劑（如蘆可替尼）；IDH2突變現(xiàn)在也有IDH2抑制劑可用。

所以我們給患者的初始治療，可以選擇含去甲基化藥物的方案（比如地西他濱聯(lián)合維奈克拉），再根據(jù)情況聯(lián)合其他靶向藥。

第三、明確是否需要移植。

對(duì)于中危的AML，單純化療的治愈率只有不到40%。而這位患者有這么多高危因素——初治白細(xì)胞高、攜帶DNMT3A、GATA2、JAK2等不良預(yù)后基因、緩解后DNMT3A克隆持續(xù)存在——我們判斷，單純化療遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

因此我們建議：先通過治療達(dá)到完全緩解，然后盡快做異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）。移植后，還可以用全反式維甲酸、JAK抑制劑等靶向藥來預(yù)防復(fù)發(fā)。

第四、指導(dǎo)后續(xù)如何監(jiān)測。

這位患者有NPM1基因突變。NPM1是一個(gè)很好的監(jiān)測指標(biāo)——可以用PCR方法定期做基因定量，敏感又相對(duì)便宜。同時(shí)結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)測微小殘留病（MRD），必要時(shí)對(duì)其他基因做深度測序定量。這樣多管齊下，就能及時(shí)了解療效。

這個(gè)案例說明了什么？

形態(tài)學(xué)告訴我們：這是急性單核細(xì)胞白血病。

流式告訴我們：這是髓系的、單核細(xì)胞分化階段的腫瘤。

染色體告訴我們：核型正常，按傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)是中危。

但基因告訴我們：這其實(shí)是個(gè)高危患者，而且有多個(gè)可用藥的靶點(diǎn)，有明確的監(jiān)測指標(biāo)，更需要做移植。

這就是整合診斷的價(jià)值：每一步信息都在為治療決策服務(wù)——用什么藥、治到什么程度、要不要移植、怎么監(jiān)測，都藏在檢查結(jié)果里。

治療方案不是憑經(jīng)驗(yàn)拍板，而是建立在這些數(shù)據(jù)之上。整合診斷的目的，不是讓檢查更復(fù)雜，而是讓治療更精準(zhǔn)。當(dāng)方向判斷正確，后續(xù)的每一步，才更有把握。

專家介紹

童春容

北京高博博仁醫(yī)院

高博醫(yī)學(xué)（血液病）研究中心免疫與靶向治療學(xué)科帶頭人，高博醫(yī)學(xué)（血液病）北京研究中心北京高博博仁醫(yī)院科研院長，血液一科（血液/腫瘤）主任；同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)碩士。

專業(yè)擅長：

從事血液內(nèi)科臨床工作及實(shí)驗(yàn)研究40多年。擅長惡性腫瘤，尤其是急性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤的免疫治療；擅長通過血液病整合診斷， 包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、 免疫組織化學(xué)、流式細(xì)胞分析技術(shù)、染色體及熒光原位雜交技術(shù)(FISH), 基因診斷技術(shù)，病原分析技術(shù)，藥物濃度及藥物代謝基因分析技術(shù)，來實(shí)現(xiàn)對(duì)血液病進(jìn)行整合及個(gè)性化治療。

學(xué)術(shù)任職：

中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)醫(yī)藥生物技術(shù)臨床專業(yè)委員會(huì)常委；

中國抗癌協(xié)會(huì)生物治療專業(yè)委員會(huì)委員；

中國抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員；

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)師分會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員；

北京血液細(xì)胞檢驗(yàn)專家委員會(huì)副主任委員；

北京醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)遠(yuǎn)程診斷診斷能力培訓(xùn)組副組長；

《中國生物治療雜志》編委。

內(nèi)容來源 ｜ 心方向兒童