雖有死亡案例，羅氏：III期大捷，“擊敗”賽諾菲

昨日，羅氏用一份成色復雜的臨床報告，再度攪動了全球多發性硬化癥（MS）市場的風云。

當地時間3月2日，羅氏宣布，其在研BTK抑制劑Fenebrutinib在針對復發型MS（RMS）的第二項III期研究FENhance 1中順利達到主要終點，“擊敗”賽諾菲的Aubagio（特立氟胺）。繼去年11月姊妹篇研究（FENhance 2）與今年2月原發進展型MS（PPMS）研究接連告捷后，羅氏似乎已湊齊了叩開FDA大門的最后一塊拼圖。

但在“顯著降低年復發率”的喜報背后，一個數據讓人不寒而栗：兩項RMS III期研究中，Fenebrutinib組記錄了8例死亡，而對照組Aubagio僅有1例

Fenebrutinib“冰火兩重天”的處境，是整個BTK抑制劑賽道發展困境的縮影，在經歷了賽諾菲的審批受挫、默克的項目關停后，肝毒性陰霾讓這一被寄予厚望、試圖挑戰MS領域Ocrevus（奧瑞珠單抗）地位的明星品類，再度站上了命運的十字路口。

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Fenebrutinib：接棒羅氏“藥王”

Fenebrutinib是羅氏自主研發的一款非共價可逆口服BTK抑制劑。臨床前數據表明，其對BTK的選擇性是其他激酶的130倍，這種高選擇性設計能精準阻斷BTK功能，減少脫靶效應帶來的不良反應。

另一核心差異在于Fenebrutinib良好的腦滲透性——這一特性使其能夠穿越血腦屏障，直擊MS病變的核心部位（大腦和脊髓），突破傳統藥物（如抗CD20單抗）難以覆蓋的治療維度。

從臨床表現來看，Fenebrutinib的分子設計展現出了極強的競爭力：

羅氏在去年11月公布的FENhance 2試驗結果中，Fenebrutinib相較于Aubagio，將RMS患者的年復發率（ARR）降低了59%；而最新公告的FENhance 1試驗中，這一數據達到51%，兩項試驗降幅高度一致，充分驗證了其穩定療效。而且，兩項RMS試驗均顯示Fenebrutinib能顯著減少患者大腦病變，在所有疾病進展終點上均呈現出有利趨勢。

而在2月公布的FENtrepid試驗中，Fenebrutinib在PPMS治療中同樣展現出非劣于羅氏自家“藥王”Ocrevus的療效，其口服劑型更有望為患者提供比傳統靜脈輸注更便捷的治療選擇。

羅氏將整合所有III期數據遞交監管機構，并于4月的美國神經病學學會（AAN）年會上公布完整數據，Fenebrutinib有望成為首個用于RMS和PPMS的口服治療藥物。

禮來的Pirtobrutinib是全球首個上市的第三代非共價可逆BTK抑制劑，用于治療血液瘤，而羅氏在布局之初就瞄準了自免賽道。在MS領域，羅氏旗下的Ocrevus早已是治療基石，2025年銷售額超77億美元，Fenebrutinib則承載著公司再續Ocrevus輝煌的野心。

但向內，8例死亡患者為Fenebrutinib能否順利獲批增加了懸念；向外，賽諾菲的前車之鑒、諾華的虎視眈眈，都讓MS領域的BTK抑制劑之爭更加撲朔迷離。

此前，來自賽諾菲的另一款腦滲透性BTK抑制劑Tolebrutinib同樣聚焦MS治療，在非復發性進展型MS（nrSPMS）中展現出延緩殘疾進展的療效，卻因嚴重肝損傷風險遭FDA拒批，暫時陷入停滯。

而諾華的Remibrutinib已在慢性自發性蕁麻疹中先行突圍獲批，且未觸發肝毒性擔憂，其MS領域的III期研究（同樣以Aubagio為對照）也正在推進中。如果諾華能夠在療效可比的前提下展現出更優的安全性，Fenebrutinib將面臨實質性挑戰。

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肝毒性“幽靈”

BTK（布魯頓酪氨酸激酶）作為B細胞受體信號通路的關鍵節點，在血液瘤、自免兩大疾病領域中發揮著重要作用，2030年全球BTK抑制劑市場規模有望達到261億美元。

但從第一代藥物伊布替尼（強生/艾伯維）上市，到第二代澤布替尼、阿卡替尼通過結構優化提升靶點選擇性，再到第三代非共價抑制劑的迭代，BTK抑制劑的演進始終伴隨著肝毒性的陰霾。

不止Fenebrutinib和Tolebrutinib，默克的Evobrutinib、InnoCare的Orelabrutinib等，都曾因肝毒性風險被FDA叫停臨床試驗；即便是已上市的BTK抑制劑，也大多帶有肝毒性相關的黑框警告，要求患者用藥期間定期監測肝功能。

FDA明確指出，臨床試驗中只要出現一例符合Hy's Law（海氏法則）的病例就足以引起高度警惕。在FENhance 1研究中，Fenebrutinib組和Aubagio對照組各出現了一例Hy's Law病例，患者均為無癥狀且停藥后已恢復，羅氏也強調在整個Fenebrutinib臨床開發項目中未觀察到其他Hy's Law病例。

肝毒性之外，羅氏還有8例無法回避的死亡案例，雖然公司表示這些死亡“原因各異、發生在治療的不同時間點”，并正在進行進一步分析，但監管機構勢必會將其作為審核的重點。尤其在賽諾菲Tolebrutinib被駁回后，羅氏的Fenebrutinib或將面臨更高的審批門檻。

BTK抑制劑肝毒性的機制至今尚未完全闡明，因此藥企在改良方向上也呈現出多元態勢：一是優化代謝路徑，降低肝臟負荷；二是提高腦滲透率，直接作用于中樞神經系統。

這其中，中國藥企的貢獻越來越不容忽視。

例如，麓鵬制藥推出了全球首個且唯一共價兼非共價BTK抑制劑洛布替尼，既可以共價結合野生型BTK，又可以非共價結合C481S等突變型BTK，不僅克服了耐藥性問題，也在一定程度上降低了肝毒性風險。目前洛布替尼正在開展頭對頭對照Pirtobrutinib的全球III期臨床，并已遞交針對血液瘤適應癥的NDA，有望于2026年第一季度獲批上市。

與此同時，百濟神州在澤布替尼之后，采用PROTAC技術路線開辟了“第二戰場”：其BTK降解劑BGB-16673在針對后線復發/難治性慢性淋巴細胞白血病（R/R CLL患者）的I/II期試驗中，客觀緩解率（ORR）高達85%，12個月無進展生存期（PFS）率達到73.5%。

BGB-16673已有多項研究處于臨床后期，覆蓋多種血液瘤和自免疾病，有望在2026年下半年提交加速審批申請。在BTK降解劑賽道，亞盛醫藥、海思科等中國藥企也緊隨其后。

關于BTK抑制劑的“諸神之戰”，才剛剛進入最慘烈的階段。