HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6i耐藥關(guān)鍵基因檢測與靶向治療策略

引言：

激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）是乳腺癌最常見的亞型，約占所有乳腺癌的60%~70%[1]。近年來，內(nèi)分泌治療聯(lián)合細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）治療方案顯著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存，已成為該人群的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[1]。然而，部分患者最終會出現(xiàn)疾病進展，耐藥問題仍是臨床面臨的主要挑戰(zhàn)[1]。PI3K/AKT/mTOR信號通路異常激活、ESR1突變、BRCA1/2突變等已被證實與內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6i耐藥密切相關(guān)，關(guān)鍵耐藥基因突變狀態(tài)已成為后線治療方案制定的重要依據(jù)[2]。因此，系統(tǒng)了解關(guān)鍵耐藥基因的突變特征與臨床意義，建立規(guī)范的檢測路徑，并據(jù)此制定精準(zhǔn)的后續(xù)靶向治療策略，是當(dāng)前臨床研究與實踐的重點方向。基于此，本文系統(tǒng)梳理了PI3K/AKT/mTOR通路相關(guān)基因、ESR1、BRCA1/2等關(guān)鍵耐藥基因的突變率、檢測手段和治療策略，以期為HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6i耐藥后的個體化治療提供參考。

PI3K/AKT/mTOR通路相關(guān)基因突變與靶向治療策略

PI3K/AKT/mTOR信號通路在調(diào)節(jié)腫瘤細胞生長、增殖、存活、血管生成及相關(guān)過程中起關(guān)鍵作用，其異常激活是HR+/HER2-乳腺癌對CDK4/6i產(chǎn)生耐藥的重要分子機制[1][3]。中國HR+/HER2-晚期乳腺癌患者約有60%存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變，其中PIK3CA突變發(fā)生率約為45.2%、AKT1突變發(fā)生率約為7.7%、PENT突變發(fā)生率可達15.4%[4][5]。多項研究均表明，PI3K/AKT/mTOR通路異常激活的HR+/HER2-乳腺癌患者，疾病進展風(fēng)險更高，預(yù)后相對較差[1][2]。

準(zhǔn)確檢測PI3K/AKT/mTOR通路相關(guān)基因突變是實施靶向治療的前提，《乳腺癌分子病理檢測臨床實踐指南（2025版）》推薦對HR+/HER2-晚期乳腺癌患者行PIK3CA、AKT1、PTEN檢測，以提示靶向治療獲益機會[6]。在分子病理檢測方法中，最常用的技術(shù)是熒光實時定量PCR（RT-PCR）、微滴數(shù)字PCR（ddPCR）、下一代測序（NGS）和免疫組織化學(xué)（IHC）[3]。

RT-PCR技術(shù)能夠大多數(shù)覆蓋PIK3CA和AKT1的熱點突變位點，具有操作簡便、高靈敏度、快速檢測和成本效益高等優(yōu)點，已被廣泛用于鑒定已知基因組區(qū)域的位點突變[3][6]。NGS相比PCR可一次性檢測更多基因和突變位點，在檢測PIK3CA、AKT1及PTEN基因變異方面具有高效性，可為后續(xù)治療方案的選擇提供更多參考[3][6]。例如，CAPItello-291研究應(yīng)用NGS檢測技術(shù)，覆蓋PIK3CA/AKT1/PTEN基因的多個突變位點，研究結(jié)果顯示卡匹色替可為攜帶PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變的患者帶來臨床獲益[7]。需要注意的是，目前國內(nèi)對PIK3CA/AKT1/PTEN的NGS檢測技術(shù)尚無統(tǒng)一的檢測標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)選擇有檢測能力的醫(yī)療機構(gòu)或資質(zhì)齊全的基因檢測機構(gòu)，以確保檢測結(jié)果可靠性[6]。

在檢測樣本選擇方面，《中國乳腺癌PIK3CA基因突變檢測專家共識（2025版）》推薦乳腺癌患者PIK3CA基因突變檢測優(yōu)先選擇腫瘤組織樣本；當(dāng)腫瘤組織樣本不可及時，可以考慮血漿循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）樣本作為補充樣本來源[8]。Ⅱa期plasmaMATCH研究中，對1034例晚期乳腺癌進行ctDNA檢測，結(jié)果顯示，ctDNA PCR檢測與靶向測序的一致性達到96%～99%，在組織測序中已識別突變的靈敏度總體為93%，在同期活檢樣本中靈敏度達到98%[2][9]。此外，多項研究表明，PIK3CA/AKT1/PTEN基因突變在HR+/HER2-乳腺癌原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶間的檢出率大致相同，原發(fā)或轉(zhuǎn)移灶都可以作為基因突變檢測的樣本來源[10][11]。一項Meta分析顯示，PIK3CA基因突變在原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶間總體一致率約90%[10]；CAPItello-291探索性分析顯示，原發(fā)和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶隊列中，PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變的陽性率相似（50.7% vs 46.2%，p=0.39）[11]。

目前，針對PI3K/AKT/mTOR信號通路的靶向藥物成為CDK4/6i經(jīng)治HR+晚期乳腺癌治療的關(guān)鍵方向，主要包括AKT抑制劑、PI3K抑制劑及mTOR抑制劑。

• AKT抑制劑

卡匹色替是一種強效三磷酸腺苷（ATP）競爭性AKT抑制劑，可與AKT蛋白的鉸鏈區(qū)結(jié)合，并能強效靶向AKT的所有亞型[12]。CAPItello-291是一項III期、隨機、雙盲研究，納入了708例既往接受過芳香化酶抑制劑（AI）治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中，69.1%患者接受過CDK4/6i治療，40.8%患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變，旨在評估卡匹色替聯(lián)合氟維司群在該人群中的療效及安全性[7]。結(jié)果顯示，在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變的患者中，與安慰劑+氟維司群相比，卡匹色替聯(lián)合氟維司群可顯著改善患者的中位PFS（7.3個月 vs. 3.1個月, HR=0.5, P<0.001）[7]。

• PI3K抑制劑

伊那利塞是一種新型選擇性PI3Kα抑制劑，Ⅲ期INAVO120研究納入了在輔助內(nèi)分泌治療期間或治療結(jié)束后12個月內(nèi)疾病進展或復(fù)發(fā)且伴PIK3CA突變的患者，其中CDK4/6i經(jīng)治患者占比為1.2%，結(jié)果顯示，伊那利塞+氟維司群+哌柏西利組的中位PFS為15個月，顯著優(yōu)于安慰劑+氟維司群+哌柏西利組的7.3個月（HR=0.42，P<0.001）[13]。

• mTOR抑制劑

依維莫司是一種mTOR抑制劑，在Ⅲ期BOLERO-2研究中，依維莫司聯(lián)合依西美坦二線治療顯著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS（7.8個月 vs 3.2個月，HR=0.45，P＜0.001），值得注意的是，由于開展時間較早，該研究未納入CDK4/6i經(jīng)治的患者[14]。

ESR1基因突變與靶向治療策略

雌激素受體（ER）存在ERα和ERβ兩種亞型，其中ERα蛋白由ESR1基因編碼，ESR1突變是CDK4/6i聯(lián)合AI耐藥的機制之一[1][2]。在晚期患者中，ESR1突變頻率達30%~40%[1]；此外，有研究顯示，使用CDK4/6i聯(lián)合AI一線治療一年后，ESR1突變率可達50%[15]。

《乳腺癌分子病理檢測臨床實踐指南（2025版）》指出，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)后進展時，推薦ESR1突變常規(guī)檢測以支持治療方案制定[6]。目前，ESR1基因突變的主要檢測方法包括NGS和ddPCR[6]。ddPCR技術(shù)靈敏度高、特異度強，然而其操作復(fù)雜且更多地應(yīng)用于有限基因變異位點的檢測[6]。NGS技術(shù)檢測范圍更廣，并能夠發(fā)現(xiàn)更多未知的突變位點，并能更好地反映共突變的存在[6]。

在檢測樣本選擇方面，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）乳腺癌臨床實踐指南推薦采用NGS或PCR技術(shù)檢測血液ctDNA中的ESR1突變，尤其適用于組織樣本不可及的患者[16]。PADA-1研究揭示，早期（在未發(fā)生影像學(xué)進展時）在ctDNA中識別新出現(xiàn)的ESR1突變，并隨后將AI替換為氟維司群，與繼續(xù)初始CDK4/6i+AI治療相比，能顯著延長ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的無進展生存期（PFS）[2]。

選擇性雌激素受體下調(diào)劑（SERD）是針對ESR1突變的核心治療藥物，但傳統(tǒng)SERD藥物雖然能夠克服ESR1突變，但受注射劑型、藥代動力學(xué)特性限制，臨床應(yīng)用便利性不足；而新型口服SERD藥物具有生物利用度高、給藥方便等優(yōu)勢，有望進一步改善ESR1突變患者的臨床獲益[1]。

• Elacestrant

Elacestrant是首個美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批的口服SERD藥物[1]，Ⅲ期EMERALD研究納入了既往接受CDK4/6i聯(lián)合AI或氟維司群治療進展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，結(jié)果顯示，對于存在ESR1基因突變且既往接受內(nèi)分泌+CDK4/6i治療≥12個月的患者，Elacestrant單藥治療的中位PFS為8.6個月，優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療組的1.9個月（HR=0.41）[17]。

• Imlunestrant

Imlunestrant是新一代具有腦滲透性的口服SERD藥物，EMBER-3研究納入了既往接受AI±CDK4/6i后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，Imlunestrant單藥組中，59.8%患者既往接受過CDK4/6i治療[18]。結(jié)果顯示，在ESR1突變患者中，Imlunestrant單藥組的中位PFS為5.5個月，顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組的3.8個月（(HR=0.62，P=0.0007）[19]。

BRCA1/2基因突變與靶向治療策略

BRCA1和BRCA2均屬于腫瘤抑制基因，BRCA1/2編碼的蛋白質(zhì)作用于多種細胞生命活動過程，包括DNA損傷修復(fù)、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和細胞周期調(diào)節(jié)等[20]。HR+/HER2-乳腺癌患者中，BRCA1/2基因的突變率約為4%，雖整體突變率較低，但由于HR+乳腺癌約占所有乳腺癌的70%，且該突變與家族遺傳風(fēng)險密切相關(guān)，臨床仍需重視，尤其對有乳腺癌家族史的患者[20]。多項研究表明，伴BRCA突變的HR+/HER2-患者的預(yù)后比不伴BRCA突變的更差[20]。

《中國乳腺癌患者BRCA1/2基因檢測與臨床應(yīng)用專家共識（2025年版）》指出，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者經(jīng)CDK4/6i治療進展后，可行BRCA1/2基因檢測[20]。BRCA1/2基因檢測分為胚系檢測和腫瘤檢測。基于當(dāng)前的研究證據(jù)，乳腺癌患者優(yōu)先推薦胚系BRCA檢測。對于優(yōu)先選擇腫瘤組織檢測的患者，如果結(jié)果為陽性，建議再次進行胚系檢測予以明確[20]。

目前，已有多項研究探索了PARP抑制劑在攜帶BRCA1/2突變的HR+/HER2-乳腺癌治療中的應(yīng)用。III期EMBRACA研究中，在既往接受≤3線化療的攜帶gBRCA1/2突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，與醫(yī)生選擇的治療方案相比，talazoparib的PFS更優(yōu)（HR=0.47）[20][21]。此外，BROCADE3研究也進一步證實維利帕利在維持治療中的療效，但兩項研究均未取得總生存期（OS）獲益[18]。

總結(jié)

PI3K/AKT/mTOR通路改變、ESR1突變及BRCA1/2突變是HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6i耐藥的關(guān)鍵機制，其突變狀態(tài)直接影響后線治療方案的選擇。精準(zhǔn)的基因檢測是篩選靶向治療獲益人群的前提，NGS技術(shù)與PCR技術(shù)的合理應(yīng)用可提升突變的檢出率。針對不同基因突變的靶向藥物為CDK4/6i耐藥患者提供了多種治療策略，但部分藥物的臨床應(yīng)用仍需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。未來，需進一步明確耐藥機制的協(xié)同作用，優(yōu)化檢測策略與治療方案，推動HR+/HER2-晚期乳腺癌治療向更精準(zhǔn)的方向發(fā)展！

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