激活中性粒細胞！哈爾濱醫科大學附屬第一醫院等單位合作發文：發現結直腸癌轉移潛在機制

近日，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院/黑龍江省分子腫瘤學重點實驗室/心肌缺血教育部重點實驗室研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Oral Streptococcus salivarius Couples Neutrophil IRGM1 Signaling to NET Formation and Colorectal Cancer Metastasis”，本研究中，研究人員證明口腔細菌唾液鏈球菌通過誘導中性粒細胞胞外陷阱（NET）形成促進結直腸癌（CRC）的轉移。功能驗證實驗表明，條件性刪除 IRGM1 或使用 XAV-939 藥物抑制下游信號傳導顯著減弱唾液鏈球菌誘導的 NET 形成，表明該通路在轉移過程中是必需的。此外，臨床樣本分析顯示，唾液鏈球菌在 CRC 患者的舌苔和糞便中顯著富集，并在腫瘤微環境中升高?？傊?，這些發現確定了 IRGM1-IQGAP1 介導的 Wnt5a-PI3K/AKT 信號傳導是口腔微生物群與癌癥轉移中中性粒細胞驅動的免疫反應之間的機制聯系。

口腔 - 腸道軸：口腔細菌促結直腸癌轉移的免疫機制

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盡管在診斷和治療方面取得了進展，但遠處轉移仍是結直腸癌（CRC）患者死亡的主要原因，占 CRC 相關死亡的 90% 以上。雖然腫瘤微環境（TME）和腸道微生物群越來越被認為是轉移的重要調節因素，但口腔來源的細菌是否通過免疫重塑促進 CRC 轉移仍不完全清楚。

近期的研究表明，口腔 - 腸道軸與結直腸癌（CRC）的發展有關，提示某些致病性口腔細菌，如具核梭桿菌（F. nucleatum），可能會在腸道腫瘤中定植，并調節宿主的免疫反應。值得注意的是，中性粒細胞胞外陷阱（NETs）——一種由染色質構成的支架，上面裝飾著細胞毒性蛋白——已顯示出雙刃劍的作用，既能抑制病原體，也可能促進腫瘤細胞黏附和休眠轉移病灶的重新激活。

NET 形成與唾液鏈球菌誘導的結直腸癌轉移有關

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為了評估唾液鏈球菌誘導的中性粒細胞活化是否促進結直腸癌細胞遷移，研究人員建立了一個遷移共培養系統。共培養 16 小時后，對結直腸癌細胞遷移進行定量。與單獨的中性粒細胞相比，佛波酯刺激的中性粒細胞和暴露于唾液鏈球菌的中性粒細胞均增強了結直腸癌細胞遷移，而使用降解細胞外 DNA 結構的脫氧核糖核酸酶 I 處理則部分減弱了這種效應。

為評估唾液鏈球菌是否直接觸發中性粒細胞胞外誘捕網（NETs）的釋放，對暴露于中性粒細胞條件培養基的結直腸癌細胞進行了（citH3）的蛋白質印跡分析。在體外和體內實驗中，免疫熒光（IF）染色均顯示唾液鏈球菌組有大量中性粒細胞外網（NETs）沉積。在體外實驗中，用唾液鏈球菌刺激中性粒細胞可誘導形成具有特征性的細胞外 NET 樣結構。在體內實驗中，唾液鏈球菌處理的小鼠腫瘤組織中可見密集的 citH3+/Ly6G+ 細胞外結構與腫瘤細胞緊密相關，而 DNA 酶 I 處理則破壞了 NET 結構，并減少了腫瘤細胞與中性粒細胞衍生結構的關聯。對 CT26 小鼠腫瘤切片進行免疫組織化學（IHC）分析進一步顯示，與對照組相比，唾液鏈球菌處理組的 MPO、NE 和 citH3 水平顯著升高。

NET形成與唾液鏈球菌驅動的結直腸癌轉移表型相關

這些數據綜合表明，唾液鏈球菌能顯著激活中性粒細胞形成中性粒細胞外網，這有助于增強結直腸癌細胞的遷移和轉移表型。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516546

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