山東
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眾所周知，他汀是降低血脂，預(yù)防心血管疾病的基礎(chǔ)用藥，但很多時(shí)候，單獨(dú)使用他汀，在安全耐受的劑量下，卻無法控制血脂達(dá)標(biāo)。近年來，新型作用機(jī)制的PCSK9抑制劑類藥物以其強(qiáng)效的降脂效果，成為了他汀不耐受和他汀聯(lián)合用藥的新選擇。
但PCSK9抑制劑的缺點(diǎn)也很明顯，注射給藥的方式導(dǎo)致患者接受度較低，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在符合PCSK9抑制劑用藥條件的患者中，只有不到2.5%的患者接受了PCSK9抑制劑注射治療，能不能有一種口服的PCSK9抑制劑，在強(qiáng)效降脂的同時(shí)，還能夠提升患者的接受度和用藥依從性呢？
好消息是，口服PCSK9抑制劑的研究和開發(fā)已經(jīng)進(jìn)入了后期階段，這個(gè)藥物的名字叫Enlicitide，是新型的口服PCSK9抑制劑類降脂藥，近日權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）發(fā)表了該藥物的三期臨床結(jié)果，進(jìn)一步確認(rèn)了該藥物強(qiáng)效的綜合血脂譜調(diào)節(jié)功能和用藥安全性。
在此前一期臨床和二期臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)證明了Enlicitide具有強(qiáng)效的降低低密度脂蛋白膽固醇的作用，而此次的三期臨床試驗(yàn)，是一項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，共涉及14個(gè)國(guó)家168個(gè)臨床試驗(yàn)中心，納入的具有意向性治療的參與者有2909名。
在納入研究的參與者中，包含了確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的且低密度脂蛋白膽固醇水平超過1.4mmol/L的患者，以及有高危心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，且低密度脂蛋白膽固醇低于1.8mmol/L的患者。
這些參與者按2:1的比例進(jìn)行了分組，其中三分之二的人每日接受20mg的Enlicitide治療，而另外三分之一接受安慰劑，研究中對(duì)比了服用Enlicitide或安慰劑在用藥期間的低密度脂蛋白膽固醇變化百分比，以及非高密度脂蛋白膽固醇，載脂蛋白b，脂蛋白a等血脂指標(biāo)的變化情況。
研究結(jié)果顯示，在治療第24周時(shí)，相比安慰劑組（969人），Enlicitide用藥組（1935人）患者低密度脂蛋白膽固醇下降了約56%，在第52周，相比用藥前的低密度脂蛋白基線水平，用藥組的低密度脂蛋白平均下降了48%。
在其他血脂指標(biāo)方面，在用藥第24周，經(jīng)過百分比校正后，Enlicitide用藥組的非高密度脂蛋白膽固醇水平下降了53%，載脂蛋白B的相應(yīng)數(shù)值下降了50%，脂蛋白a的水平也下降了28%。
這些數(shù)據(jù)表明，口服的PCSK9抑制劑Enlicitide能夠強(qiáng)效降低低密度脂蛋白膽固醇水平，提升已有心血管疾病（低密度脂蛋白控制目標(biāo)1.4mmol/L以下），以及心血管疾病高危風(fēng)險(xiǎn)人群（低密度脂蛋白控制目標(biāo)1.8以下）的血脂控制達(dá)標(biāo)率。也就是說，這個(gè)藥物既可以用于心血管疾病的二級(jí)預(yù)防，也可以用于一級(jí)預(yù)防。
與此同時(shí)，Enlicitide除了降低低密度脂蛋白以外，還能夠降低殘余膽固醇導(dǎo)致的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，非高密度脂蛋白膽固醇，載脂蛋白b，特別是脂蛋白a的下降，還會(huì)進(jìn)一步帶來更多的降脂獲益和心血管獲益。
需要注意的是，納入研究的這些參與者，本身就已經(jīng)在服用中等強(qiáng)度或高強(qiáng)度的他汀，也就是說，Enlicitide的這種顯著降脂作用，是在他汀作用基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)的，這表明該藥物和他汀類藥物具有良好的協(xié)同作用，能夠在他汀基礎(chǔ)上進(jìn)一步使低密度脂蛋白膽固醇降低50%左右。
在用藥安全性方面，Enlicitide在三期臨床過程中，其安全性結(jié)局與安慰劑無顯著性差異。
此次發(fā)表的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，證明了Enlicitide在降脂方面的顯著作用，相比注射給藥的PCSK9抑制劑類，口服給藥的方式更易于患者接受，而且相比傳統(tǒng)的他汀+依折麥布的組合，Enlicitide能夠在他汀基礎(chǔ)上，使低密度脂蛋白膽固醇下降50%左右，還能夠進(jìn)一步降低載脂蛋白B，脂蛋白a等殘余膽固醇風(fēng)險(xiǎn)，相比而言，是一種具有巨大潛力的他汀聯(lián)合用藥選擇。
三期臨床試驗(yàn)成功后，相信該藥物離獲批上市也就不遠(yuǎn)了，相信在不久的將來，該藥物就會(huì)上市，為心血管疾病預(yù)防的降脂藥物治療，帶來新的用藥選擇，希望進(jìn)一步的臨床追蹤研究，能夠證明該藥物不但能夠降脂，還能夠帶來明確的心血管疾病預(yù)防獲益，到了那個(gè)時(shí)候，這個(gè)藥物將會(huì)成為他汀真正的“最佳搭檔”，為心血管疾病的預(yù)防帶來更多的新希望。
參考文獻(xiàn)：
- William E. Boden, Exploring a New “Reef” in Dyslipidemic Risk Reduction,
- New England Journal of Medicine, 394, 6, (597-599), (2026).
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