靶向膠質(zhì)瘤干性精準(zhǔn)治療干預(yù)! 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院發(fā)文：膠質(zhì)瘤治療新策略和潛在靶點

2月25日，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“NIBAN2/FLII/RREB1 Axis Drives Glioma Stem Cell Malignancy via TLR3 Pathway Activation”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn) NIBAN2 在膠質(zhì)瘤組織和膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（GSCs）中高表達(dá)，其表達(dá)與患者預(yù)后不良密切相關(guān)。藥物篩選發(fā)現(xiàn) HIV 蛋白酶抑制劑奈非那韋是 NIBAN2-FLII 復(fù)合物的特異性破壞劑。當(dāng)與 LDHA 抑制劑 FX11 聯(lián)合使用時，在類器官和患者來源的異種移植模型中誘導(dǎo)了協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，從而顯著抑制腫瘤進展并延長生存期。臨床樣本進一步證實了 NIBAN2、FLII 和 RREB1 在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）組織中的共上調(diào)，這與 SOX2 和 Ki-67 表達(dá)以及不良預(yù)后相關(guān)。總的來說，本研究首次揭示了 NIBAN2 通過激活 FLII-RREB1 軸和 TLR3 信號通路維持膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的干性，從而建立了一個正反饋的信號 - 轉(zhuǎn)錄 - 代謝軸。這一發(fā)現(xiàn)為靶向膠質(zhì)瘤干性的精準(zhǔn)治療干預(yù)提供了新的策略和潛在靶點。

聚焦膠質(zhì)瘤：GSCs干性調(diào)控與多過程內(nèi)在協(xié)調(diào)機制研究新挑戰(zhàn)

01

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，其特點是侵襲性強、復(fù)發(fā)率高。在其細(xì)胞成分中，具有自我更新能力、治療抵抗性和致瘤潛力的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞（GSCs）被認(rèn)為是腫瘤起始和進展的關(guān)鍵驅(qū)動因素。然而，由于維持 GSCs 干性特征的上游調(diào)控機制尚未完全明確，有效且精準(zhǔn)的治療策略的開發(fā)受到了限制。最近，多項研究報道了腫瘤干性、代謝重編程、免疫通路激活和轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)之間復(fù)雜的密切相互作用。然而，在膠質(zhì)瘤背景下，這些過程之間的內(nèi)在協(xié)調(diào)機制仍知之甚少。

NIBAN2/FLII/RREB1 軸在臨床膠質(zhì)瘤樣本中共同表達(dá)，并且與預(yù)后不良顯著相關(guān)

02

為了確定NIBAN2/FLII/RREB1軸在臨床膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)情況，我們收集了不同WHO級別的118個標(biāo)本，包括10個原發(fā)性GBM，54個LGG，10個復(fù)發(fā)性GBM和20個NBT。Kaplan–Meier生存分析表明，所有三個成分的高表達(dá)與較短的無進展生存期和總生存期顯著相關(guān)，表明環(huán)路激活可以作為一個負(fù)面預(yù)后生物標(biāo)志物。這些標(biāo)志物在GSCs富集區(qū)域表現(xiàn)出顯著的空間重疊，提供了協(xié)調(diào)的空間激活的組織學(xué)證據(jù)。

此外，研究人員重新分析了公開的單細(xì)胞 RNA 測序數(shù)據(jù)集 GSE138794，重點關(guān)注野生型 IDH 人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本。研究人員發(fā)現(xiàn) FAM129B 在這些患者樣本的腫瘤細(xì)胞中的平均表達(dá)高于免疫細(xì)胞。值得注意的是，在分離腫瘤細(xì)胞并進行進一步的亞群聚類后，NIBAN2 在表現(xiàn)出更明顯干細(xì)胞樣特征的亞群中表達(dá)升高，這間接支持了 NIBAN2 在膠質(zhì)瘤組織中可能存在功能異質(zhì)性。盡管這些發(fā)現(xiàn)為 NIBAN2 在膠質(zhì)瘤中的潛在相關(guān)性提供了初步見解，但其表達(dá)模式的普遍性及其功能意義仍需在更大規(guī)模和更多樣化的單細(xì)胞和/或空間轉(zhuǎn)錄組隊列中進一步驗證。

示意圖模型展示了 NIBAN2 促進神經(jīng)干細(xì)胞維持及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進展的機制

這些發(fā)現(xiàn)共同表明，NIBAN2/FLII/RREB1 軸在臨床膠質(zhì)瘤組織中高度共表達(dá)，與腫瘤分級、分子亞型以及不良臨床結(jié)局有很強的相關(guān)性。這些結(jié)果進一步支持了該軸在膠質(zhì)瘤進展中的致病意義，凸顯了其作為預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點的潛力。

研究結(jié)論

03

總之，這些發(fā)現(xiàn)解釋了當(dāng)前 TIGIT 抑制劑療效有限的原因，并支持將增強抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）的αTIGIT 作為選擇性清除高度抑制性、克隆性擴增的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tregs）的策略。這種靶向方法保留了效應(yīng)細(xì)胞，最大限度地減少了廣泛的免疫抑制，并與免疫治療反應(yīng)的改善相關(guān)，凸顯了其在癌癥治療中的轉(zhuǎn)化潛力。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519382

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