化學實驗的意外之喜｜脂肪族 α- 氟胺類分子砌塊合成

首次證實了脂肪族 α- 氟胺類化合物可通過結構修飾實現穩定制備，通過對難以合成的 α-氟哌啶進行的不穩定中間體態，成功制備出首個穩定的 N-未保護 α-氟胺，實驗中的意外之喜。

脂肪族 α- 氟胺的合成

氨基醇 2 與 DAST 在二氯甲烷中 0oC反應 1 小時，意外生成了N-取代 α-氟哌啶 2c（產率 14%）與異構體 2a（產率 9%）。

以 mDAST 為氟化試劑，在 3.0 當量、二氯甲烷 1:35、20oC反應 12 小時的條件下，目標產物 2c 的 NMR 產率達 63%，分離產率最終穩定在 51%

底物范圍

N-取代 α-氟胺生成的必要條件：底物必須同時含有 2-氮雜雙環[2.1.1]己烷核心 和 給電子取代基。

帶有酯基、氯原子等吸電子取代基的底物 8-10，僅生成標準的脫氧氟化產物，僅痕量 α-氟胺衍生物生成；醇 11 進行的對照實驗僅提供了 β-氟哌啶 11b，證實必要條件。

規模合成

對 N-芐基保護的 α-氟哌啶 2c 進行N-去保護時，得到了穩定的 N-未保護 α-氟哌啶 12·HCl，并實現克級規模化合成：

以廉價商用的丙酮酸甲酯為起始原料，經三步經典反應得到氨基醇 2；經 mDAST 氟化得到 2c；通過酸性條件下的 N-芐基裂解，得到目標產物 12·HCl，單次反應可制備 20g 產物，為白色結晶固體，在空氣中可穩定存在。

α-氟哌啶的廣泛應用

α-氟哌啶12·HCl 參與了標準條件下胺常見的所有反應、C-取代修飾和自由基修飾，包括磺酰胺合成（13）、酰胺合成（14）等。

耐受 sBuLi 等苛刻反應條件，無任何脫氟化氫分解現象。

產物可穩定存在，多數是白色結晶固體，可以在室溫下在空氣中儲存。

N-修飾：成功合成磺酰胺（13）、酰胺（14）、烷基化產物（15）、氨基甲酸酯（16）、脲（17）等；

C-修飾：得到氨基醇（20?HCl）、氨基酸（25/30/31）、氨基炔（24·HCl）、二胺（27）等衍生物；

自由基修飾：通過 Okada-Baran 中間體完成 Minisci 反應、光化學 Ni 催化 C(sp3)-C(sp2) 交叉偶聯、烯烴化反應，得到 34-36 等衍生物。

理化性質

堿性顯著降低，有效規避 HERG 毒性

胺類藥物的堿性氮原子是導致 HERG 心臟毒性的重要原因，而氟原子的引入可有效降低氮原子堿性。

N-烷基化與 N-酰基化衍生物理化性質差異顯著

水溶性：N-烷基化衍生物水溶性顯著降低；N-酰基化衍生物無明顯規律；

脂溶性（logD）：α-氟原子的引入，使 N-烷基化衍生物脂溶性大幅提升，遠超原哌啶化合物。

代謝穩定性：α-氟原子的引入使 N-烷基化衍生物代謝極不穩定；而 N-酰基化衍生物代謝穩定甚至提升。

生物活性

天然產物胡椒堿具有顯著的乳腺癌抗癌活性，但水溶性較差（僅 40μM） ，對胡椒堿進行了 α-氟化修飾，合成了雙環類似物 46 與 α-氟化衍生物 47，在保持生物活性的同時，大幅增加溶解度。

反應機制

氨基醇 2 與 mDAST 反應先生成經典中間體 B，氟離子對中間體 B 進行 SN2 親核取代生成產物 2a；中間體發生 “張力釋放” 型環擴張反應生成中間體 C；氟離子與中間體 C 反應，生成目標產物 α- 氟哌啶 “c”。

總結

1. 首次制備出穩定的N-未保護 α-氟胺，證實該類化合物是可合成、可修飾、高穩定的全新化合物類別；
   

2. 該類化合物的氮原子堿性顯著降低，有效規避胺類藥物的 HERG 毒性，且N-酰基化衍生物的理化性質更適配藥物研發需求；

3. α-氟胺母核可作為藥物分子的全新骨架，在保持生物活性的同時優化理化性質，用于藥物發現和先導化合物優化。