上海
近日，南京醫科大學附屬明基醫院/國家腫瘤臨床醫學研究中心/南京醫科大學第一附屬醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“An Insulin-Exosome-TNFAIP8 Axis Drives Stromal Fibrosis and Therapeutic Resistance in Pancreatic Cancer”，本研究中，研究人員發現了一個與成纖維細胞表型重塑和纖維化進展相關的胰島素 - 外泌體 - TNFAIP8 - STAT1 信號軸。胰島素激活 PI3K/AKT-RAB3A 信號通路，從而增強胰腺導管腺癌細胞分泌富含 TNFAIP8 的外泌體。內化的 TNFAIP8 招募 E3 連接酶 TRIM21 促進 STAT1 泛素化和降解，導致肌成纖維細胞相關特征的誘導，同時伴有細胞外基質沉積增加和腫瘤生長。患者腫瘤中 TNFAIP8 的高表達與纖維化和不良預后相關。在原位模型中，TNFAIP8 沉默或脂質納米顆粒介導的 shTNFAIP8 遞送可減少纖維化，抑制腫瘤進展，并增強吉西他濱的療效，且無明顯毒性，表明這種治療策略具有可行性。這些發現揭示了代謝失調與胰腺導管腺癌中纖維炎癥重塑之間的機制框架，并將 TNFAIP8 提名為有前景的基質靶向治療候選藥物。
胰腺導管腺癌：CAFs 亞群影響大，上游信號成謎團
01
胰腺導管腺癌（PDAC）仍是致死率極高的惡性腫瘤，5 年生存率僅為 13%。除了其固有的侵襲性生物學特性外，PDAC 還以異常密集且異質性的間質纖維化為特征，這極大地促進了治療耐藥性。癌相關成纖維細胞（CAFs）是間質的主要細胞群，單細胞分析已鑒定出多個功能不同的 CAF 亞群，包括肌成纖維細胞 CAF（myCAFs）、炎癥性 CAF（iCAFs）和抗原呈遞 CAF（apCAFs）。這些亞群對腫瘤進展、免疫逃逸和治療反應產生不同的影響。重要的是，CAFs 狀態之間的動態轉換加劇了纖維化程度和治療失敗；然而，控制 CAF 亞型特化的上游腫瘤來源信號仍不清楚。
脂質納米顆粒封裝的 shTNFAIP8 作為潛在的治療策略，與降低胰腺導管腺癌進展和基質纖維化相關
02
脂質納米顆粒（LNP）遞送技術代表了一種用于治療性開發的革命性平臺，能夠將多種核酸貨物高效遞送至腫瘤細胞，同時提高穩定性、細胞攝取率和抗腫瘤療效。為了探究靶向 PDAC 中 TNFAIP8 的轉化潛力，研究人員采用了 LNP 技術進行核酸遞送。該方法通過腹腔給藥實現了高效的胰腺靶向，研究人員建立了一個類似的 LNP 基遞送系統，用于封裝 shTNFAIP8 質粒 DNA。與對照組相比，接受 LNP-shTNFAIP8 治療的小鼠腫瘤生物發光強度和腫瘤體積顯著降低，且與吉西他濱聯合使用時，這種效果進一步增強。值得注意的是，所有組的小鼠體重均隨時間下降，但 LNP-shTNFAIP8 治療組的小鼠體重維持得更好。多重免疫熒光和組織學分析，以及定量熒光強度測量，證實 LNP-shTNFAIP8 治療降低了腫瘤組織中 TNFAIP8、α-SMA 和膠原蛋白-1 的表達。與吉西他濱聯合使用時，這些效果進一步增強，表明顯著減輕了基質纖維化和腫瘤進展。這些結果表明，減輕腫瘤纖維化可能有助于增強化療藥物對腫瘤細胞的療效。對主要器官進行的蘇木精 - 伊紅（H&E）染色以及血清生化分析顯示，經脂質納米顆粒（LNP）處理的小鼠未出現顯著的組織病理學改變或肝腎毒性，這支持了這種治療手段的安全性。此外，免疫組化（IHC）顯示，在 LNP-shTNFAIP8+吉西他濱（Gem）治療的腫瘤中，裂解型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cleaved caspase-3）表達增加，Ki-67 表達降低，表明細胞凋亡增強，增殖減少。這些數據表明，脂質納米顆粒介導的 shTNFAIP8 遞送與胰腺導管腺癌腫瘤生長減緩、基質纖維化減輕以及吉西他濱敏感性增強相關，且未出現明顯的全身毒性，這支持了其潛在的轉化相關性。
綜上所述，本研究確定了胰腺導管腺癌中一種胰島素響應的腫瘤 - 基質調節軸。胰島素介導的 PI3K/AKT - RAB3A 通路激活增強了外泌體分泌以及 TNFAIP8 向癌相關成纖維細胞的轉移，在癌相關成纖維細胞中，TNFAIP8 促進 STAT1 泛素化和蛋白酶體降解，從而導致肌成纖維細胞重塑、纖維化進展以及化療耐藥性增加。
胰島素相關外泌體 TNFAIP8 信號傳導及胰腺導管腺癌基質活化的機制模型
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202515606
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