當(dāng)ADC邂逅PROTAC，會(huì)擦出什么火花？

風(fēng)口之上，還有風(fēng)口嗎？

ADC的風(fēng)越吹越盛，藥企扎堆、資本追逐、重大交易層出不窮。然而，當(dāng)入局者越來越多，技術(shù)路徑日漸清晰，競(jìng)爭(zhēng)無可避免地走向深水區(qū)。

一個(gè)核心議題擺在整個(gè)行業(yè)面前：在初步確立的ADC格局之外，下一代突破性技術(shù)將是什么？

探索的腳步從未停歇。從雙抗ADC到雙重載荷ADC，種種創(chuàng)新嘗試的目標(biāo)，都是試圖在ADC已有的精準(zhǔn)靶向框架內(nèi)，尋求更強(qiáng)的療效與更優(yōu)的安全性。

順著這些探索方向再往前看，一個(gè)更大膽的設(shè)想正在浮現(xiàn)：既然靶向蛋白降解同樣被視為下一個(gè)顛覆性方向，那有沒有可能，將它也整合進(jìn)ADC的體系里？

1月26日，和正醫(yī)藥宣布與一家美國生物技術(shù)公司建立靶向蛋白降解抗體偶聯(lián)（DAC）藥物的全球合作伙伴關(guān)系。

所謂DAC，就是把ADC的“毒素彈頭”換成了能精準(zhǔn)清除特定致病蛋白的“降解劑”。這是中國Biotech首次在DAC這個(gè)前沿領(lǐng)域達(dá)成海外合作交易。

DAC賽道整體仍處于早期探索階段，但BD交易的出現(xiàn)是一個(gè)值得關(guān)注的信號(hào)。新的技術(shù)或許尚不能定義未來，卻清晰標(biāo)示出行業(yè)正在關(guān)注與試探的新路徑。

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01

全新的藍(lán)海賽道

DAC的結(jié)構(gòu)與原理都與ADC類似，二者都是由抗體、連接位點(diǎn)、連接子、有效載荷組成，DAC通過將靶向蛋白降解劑（TPD）與抗體偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)對(duì)特定細(xì)胞內(nèi)靶蛋白的選擇性降解。

不同的是ADC通常使用小分子毒素，而DAC的核心載荷是PROTACs或分子膠，其作用機(jī)制是誘導(dǎo)靶蛋白泛素化并被蛋白酶體降解，而非直接殺傷細(xì)胞。

通常來說，TPD分子的細(xì)胞殺傷效力要弱于ADC所使用的傳統(tǒng)毒素。要達(dá)成治療效果，DAC往往需要更高的DAR值。但另一方面，更高的載量、以及蛋白降解劑本身更大的分子量，都對(duì)連接技術(shù)、抗體在體內(nèi)的穩(wěn)定性都提出了更苛刻的考驗(yàn)。

2017年Genetech提交了首份關(guān)于DAC的專利。2020年，Genetech的研究人員首次在論文中詳細(xì)描述了一種靶向BRD4蛋白的DAC分子，完成了DAC領(lǐng)域的第一個(gè)概念性驗(yàn)證（POC）。

此后，這種新興的技術(shù)也走入產(chǎn)業(yè)界視野，DAC賽道開始升溫，尤其是2023年，集中出現(xiàn)了多起關(guān)于DAC的交易。除了開篇提及的和正醫(yī)藥，輝瑞、BMS等MNC都選擇在此時(shí)通過引進(jìn)管線，紛紛在此布下棋子。

2023年9月，Nurix Therapeutics宣布與ADC療法的先驅(qū)Seagen（已被輝瑞收購）達(dá)成一項(xiàng)合作協(xié)議，共同開發(fā)一種DAC抗癌藥物。根據(jù)協(xié)議條款，Nurix將獲得6000萬美元的首付款，并有可能在多個(gè)項(xiàng)目中獲得高達(dá)約34億美元的研發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款，以及基于未來銷售額的階梯式特許權(quán)使用費(fèi)。

同年11月，BMS以1.8億美元的交易總價(jià)從OrumTherapeutics引進(jìn)了ORM-6151。ORM-6151是一款靶向CD33的GSPT1降解劑，當(dāng)時(shí)已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)開展Ⅰ期臨床研究，用于治療急性髓系白血病或高危骨髓增生異常綜合征患者。

Orum是DAC的先驅(qū)玩家，目前有6個(gè)管線在研，包括2個(gè)處于臨床階段以及4個(gè)在臨床前的項(xiàng)目。

除了和BMS的交易外，2024年7月，Orum還宣布與Vertex達(dá)成合作協(xié)議，雙方將利用Orum專有的雙精度靶向蛋白降解（TPD2）技術(shù)，共同開發(fā)至多3款新型DAC藥物。

Vertex將向Orum支付1500萬美元預(yù)付款，并獲得針對(duì)每個(gè)靶點(diǎn)的全球獨(dú)家許可權(quán)。此外，Orum有資格就每個(gè)項(xiàng)目獲得最高3.1億美元的里程碑付款，合作潛在總金額可達(dá)9.45億美元；未來若藥物上市，Orum還可基于全球凈銷售額獲得分層特許權(quán)使用費(fèi)。

2023年12月，默沙東與C4 Therapeutics（C4T）達(dá)成一項(xiàng)總額達(dá)6.1億美元的合作協(xié)議，包括1000萬美元預(yù)付款及6億美元里程碑付款，以共同開發(fā)DAC藥物。C4T將負(fù)責(zé)發(fā)現(xiàn)階段蛋白降解劑的活性成分開發(fā)，而默沙東則主導(dǎo)進(jìn)行抗體偶聯(lián)，并承擔(dān)后續(xù)臨床開發(fā)與商業(yè)化工作。

智慧芽新藥情報(bào)庫數(shù)據(jù)顯示，目前全球的DAC相關(guān)管線有37個(gè)，其中絕大部分處于臨床前或者更早期階段，僅有1個(gè)項(xiàng)目在臨床Ⅰ期。

這意味著，DAC的競(jìng)技場(chǎng)，大門才剛剛打開，跑道空曠。但這片看似廣闊的藍(lán)海，航行起來卻絕非坦途。

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02

屢遭挫折

DAC開發(fā)的主要難點(diǎn)在于，成功的DAC需要在DAR、連接子穩(wěn)定性、內(nèi)部化效率之間找到一個(gè)極其微妙的平衡點(diǎn)。這并不容易。

2025年4月，Orum宣布終止其靶向HER2的GSPT1降解劑DAC藥物ORM-5029的臨床開發(fā)。該決定直接源于一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，一名患者因肝衰竭死亡。事件發(fā)生后，Orum暫停了患者招募，經(jīng)全面評(píng)估后最終決定終止項(xiàng)目。

此次失利為整個(gè)DAC賽道蒙上陰影，導(dǎo)致該領(lǐng)域的BD一度沉寂。

艾伯維的DAC項(xiàng)目ABBV-787（靶向CD33，用于急性髓系白血病）也一度進(jìn)入I期臨床，但是出于戰(zhàn)略考量，艾伯維決定擱置這個(gè)項(xiàng)目的開發(fā)。

為應(yīng)對(duì)Humira帶來的專利懸崖，艾伯維近年來在ADC領(lǐng)域進(jìn)行了廣泛布局，相比之下，DAC管線的競(jìng)爭(zhēng)力與優(yōu)先級(jí)顯得不足。

2024年2月，艾伯維完成對(duì)ImmunoGen的收購，并且獲得靶向FRα的ADC新藥Elahere，這款藥已經(jīng)為艾伯維帶來可觀的現(xiàn)金流。2025年前三季度，Elahere的銷售收益約5.08億美元。

此外，2025 年5月14日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)艾伯維ABBV-399，用于治療經(jīng)治的c-Met 蛋白高表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者，這是艾伯維首個(gè)獲批的靶向c-Met的ADC。

艾伯維目前已布局至少7個(gè)ADC項(xiàng)目，覆蓋從已上市到臨床后期的多個(gè)階段，治療領(lǐng)域包括腫瘤與自身免疫性疾病。在其ADC管線充足且已有優(yōu)勢(shì)布局的背景下，將大量資源轉(zhuǎn)向技術(shù)成熟度較低的DAC領(lǐng)域，并非其當(dāng)前的最優(yōu)戰(zhàn)略選擇。

截至目前，全球唯一一個(gè)仍處于活躍研發(fā)狀態(tài)的臨床期DAC管線，似乎只剩下BMS從Orum引進(jìn)的那個(gè)ORM-6151（BMS-986497），目前正處于Ⅰ期臨床階段，適應(yīng)癥是復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病。

盡管遭遇挫折，但是DAC賽道的探索并未止步。Orum仍然是DAC的關(guān)鍵推動(dòng)者。

宣布終止ORM-5029研發(fā)的同時(shí)，Orum還透露推進(jìn)新一代DAC藥物ORM-1153的研發(fā)。該藥物同樣是基于其專有的TPD2平臺(tái)設(shè)計(jì)，靶向GSPT1，旨在提高選擇性并拓寬治療窗口。

2025年的ASH大會(huì)上，Orum公布了ORM-1153的最新臨床前研究。結(jié)果顯示，在對(duì)比研究中，該藥物效力比未偶聯(lián)降解劑強(qiáng)約1000倍，并在播散性AML異種移植模型中產(chǎn)生劑量依賴性的腫瘤消退，最高劑量組可獲得完全且持久的緩解。

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03

ADC 2.0時(shí)代的軍備競(jìng)賽

當(dāng)我們把目光從DAC這片尚在開墾的“試驗(yàn)田”移回ADC的主戰(zhàn)場(chǎng)，會(huì)發(fā)現(xiàn)這里的競(jìng)爭(zhēng)已進(jìn)入白熱化的“軍備競(jìng)賽”階段。

智慧芽新藥情報(bào)庫顯示 ，全球已獲批上市的ADC藥物多達(dá)20款，在研的ADC新藥超過2000種。

Frost & Sullivan預(yù)測(cè)，全球ADC市場(chǎng)規(guī)模將從2022年的79億美元增長至2030年的647億美元，復(fù)合增長率達(dá)到30%。

這是一個(gè)足以讓任何參與者心跳加速的數(shù)字。幾乎所有MNC都已將ADC納入核心戰(zhàn)略。從腫瘤到自免，ADC的“戰(zhàn)火”越燒越旺。

ADC相關(guān)的交易更是激增。西南證券研報(bào)指出，2025年國內(nèi)ADC藥物BD出海共取得首付款16.3億美元，同比增長676.2%，總金額211.3億美元，同比增長390.6%。

ADC 1.0時(shí)代的格局已初步劃定，阿斯利康/第一三共的Enhertu（DS-8201）一騎絕塵，根據(jù)第一三共最新財(cái)報(bào)，按自然年統(tǒng)計(jì)，Enhertu 2025年全球銷售額高達(dá)6552億日元（約43.73億美元），同比增長近25%，將其他競(jìng)品遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩在身后。當(dāng)跟隨者眾，且領(lǐng)頭羊優(yōu)勢(shì)如此明顯時(shí)，尋找下一代迭代方向就成了生存的必然。

當(dāng)前ADC的局限性，正是創(chuàng)新的出發(fā)點(diǎn)。

傳統(tǒng)ADC載荷仍以傳統(tǒng)細(xì)胞毒素為主，易使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥；其次是靶點(diǎn)局限，藥物依賴在癌細(xì)胞表面穩(wěn)定高表達(dá)且易內(nèi)化的抗原，但靶點(diǎn)常存在表達(dá)不足或異質(zhì)性，導(dǎo)致療效不佳；最后是連接子的穩(wěn)定性挑戰(zhàn)，過于不穩(wěn)定會(huì)導(dǎo)致毒素在血液中提前釋放引發(fā)全身毒性，過于穩(wěn)定則可能在細(xì)胞內(nèi)無法有效釋放而失效。

因此，下一代ADC需要解決三個(gè)問題：一是拓展payload類型，二是突破靶點(diǎn)限制，三是Linker的升級(jí)迭代。

在payload的革新上，行業(yè)已不再滿足于傳統(tǒng)的微管蛋白抑制劑（如MMAE/MMAF），開始嘗試雙載荷路線，通過裝載兩種不同作用機(jī)制的“彈頭”，實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的療效，并規(guī)避交叉耐藥。

例如，康弘藥業(yè)的KH815，其payload采用了撲異構(gòu)酶I抑制劑（TOP1i）和RNA聚合酶II抑制劑（RNA POL IIi），能夠多方位抑制腫瘤。目前該藥已在澳大利亞開啟I期臨床。

雙抗ADC，則通過讓抗體同時(shí)識(shí)別兩個(gè)不同的腫瘤靶點(diǎn)或表位，提高腫瘤細(xì)胞的特異性捕獲和內(nèi)化效率。

百利天恒的BL-B01D1（靶向EGFR/HER3）作為全球首個(gè)完成III期臨床的雙抗ADC，被視為該方向的標(biāo)桿。康寧杰瑞的JSKN-003（靶向HER2的雙抗ADC）也在臨床研究中顯示出高緩解率和良好的安全性，目前已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床。

還有玩家開始嘗試“雙抗雙載荷”的疊加創(chuàng)新。

1月29日，信達(dá)生物雙抗雙載荷ADC IBI3028的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲批，用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。目前，IBI3028的具體靶點(diǎn)組合及毒素類型尚未完全披露，但仍然標(biāo)志著雙抗雙毒素技術(shù)路線邁出了重要一步。

連接子決定了藥物在血液中的穩(wěn)定性，以及在腫瘤細(xì)胞內(nèi)能否被精準(zhǔn)切割釋放，其技術(shù)升級(jí)也同樣關(guān)鍵。

國內(nèi)，宜聯(lián)生物的TMALIN平臺(tái)，其特別的毒素-連接子設(shè)計(jì)使ADC能夠在腫瘤微環(huán)境富集，增加腫瘤中有效載荷的比例和血藥濃度，并具有較高的治療指數(shù)；舜景醫(yī)藥在JPM2026期間發(fā)布的SG Linker-Payload技術(shù)平臺(tái)，通過獨(dú)特的高親水性設(shè)計(jì)，從分子層面解決傳統(tǒng)ADC因毒素疏水性導(dǎo)致的聚集、穩(wěn)定性差及毒性大等瓶頸問題。

如果將ADC的技術(shù)演進(jìn)視為一場(chǎng)宏大的升級(jí)競(jìng)賽，那么DAC則一個(gè)充滿想象力的激進(jìn)的分支，其前路雖充滿未知，但卻帶來了全新的可能性。

如今，ADC的故事早已超越了單一技術(shù)的范疇，而是演變?yōu)橐粓?chǎng)抗體工程、連接子化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)深度交融的敘事。無論是DAC、雙抗ADC、雙載荷ADC，還是新型連接子平臺(tái)，所有紛繁的技術(shù)路徑，都指向同一個(gè)終極目標(biāo)：追尋更優(yōu)的療效與更高的安全性。

風(fēng)口的浪潮或許會(huì)流動(dòng)，但人類對(duì)生命奧秘的探索和對(duì)健康的追求，始終是推動(dòng)技術(shù)向前的、最根本也最持久的動(dòng)力。這場(chǎng)競(jìng)賽沒有終局，唯有不斷進(jìn)化。

參考文章：

當(dāng)ADC遇見PROTAC：DAC是風(fēng)口還是高風(fēng)險(xiǎn)賭局？；Jo的隨筆

Degrader?Antibody Conjugates: Emerging New Modality；Ki Bum Hong and Hongchan An

重磅交易頻現(xiàn)，DAC已嶄露頭角；貝殼社

信達(dá)生物：雙抗雙毒素ADC新藥獲批臨床；藥研網(wǎng)

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